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基于“氧化还原开关”的应激纳米载药系统在肾癌靶向治疗中的应用及机制研究

张楠  张哲伟  
【摘要】:目的:目前靶向药物仍是晚期及转移性肾癌治疗的主要手段,但其毒副作用也限制了其临床应用。为了增加靶向药物治疗效果,同时减少药物对正常组织器官的损伤,我们研制了一种新型的含有二硫键"氧化还原开关"的功能纳米微粒(Functional nanoparticle,FNP),包封靶向药物依维莫司原料药RAD001,并探讨其抗肿瘤的作用效果。方法:1.以基于"氧化还原开关"的应激纳米载药系统(该结构为本团队自主研发合成)包封RAD001形成多功能纳米载药微粒。2.以八臂聚乙二醇(8-Arm Polyethylene glycol,8-Arm PEG)"氧化还原开关"为突破来探索准确高效的RAD001控释机制。3.明确控释RAD001在肾癌治疗中的作用效果。结果:1.8-Arm PEG的存在可以大大提高药物在体内运输的稳定性,并且大大降低其毒性;在氧化还原刺激条件下,随着PEG的断裂,药物将较好的释放。2.在动态光散射法和透射电镜确认了含有二硫键开关的PEG和3代树枝状聚合物聚酰胺(PAMAM3)纳米材料PEG-S-S-PEG-PAMAM3 (PSPPG3)@siRNA粒径在100nm左右是合适吞噬的直径,在激光共聚焦显微镜下可以观察到可以看出纳米载药系统能很好的被细胞吞噬。3.FNP在谷胱甘肽(Glutathione,GSH)的还原性刺激环境中能够大量释放所携带的药物分子,药物累积释放量可达到81.5%,显著高于在PBS中性环境中的最大累积释放量。4.通过纳米材料搭载以后,PSPPG3@RAD001对肾癌ACHN细胞及786-O细胞的活性抑制性增强。5.比对分析ACHN细胞在不同剂量载药系统和RAD001单药下的细胞mTOR磷酸化情况,通过Western blot法测得PSPPG3@RAD001对细胞哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)磷酸化明显加强。结论:1.功能性纳米材料载药系统FNP的包封,可以增加药物的水溶性。2.该纳米材料结构设计具有完全的自主知识产权,并且结果可以适用于多种其他的非水溶性靶向药,甚至可以推广至除肾癌以外的其他多种癌症。

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