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AF-2364用于男性避孕的药效学及其作用机制

孙丽文  陈文颖  许文明  陈璋辉  李坤  倪崖  陈小章  石其贤  
【摘要】:动物实验研究表明 AF-2364是一种很有潜力的男性避孕药。这一化合物通过干扰精子细胞与支持细胞间的黏附功能,可逆性地诱导精母细胞以及精细胞从生精上皮丢失,但不影响精原细胞,从而导致给药大鼠不育。一旦药物代谢完成,精原细胞可重新开始精子发生,动物即可恢复生育能力。AF-2364能引起细胞骨架肌动蛋白的聚集和解聚,导致支持细胞与精子细胞间黏附功能降低.最后使未成熟精母细胞和精子细胞从生精上皮丢失。其机制可能是先激活整联蛋白/层粘连蛋白复合体及睾丸素,然后激活下游 RhoB/ROCK/LIM 激酶/肌动蛋白素或 FAK/P13激酶/p130Cas/MAP 激酶通路。此外,AF-2364是一种较强的囊性纤维跨膜传导调节因子(CFTR)抑制剂,具有显著的抗生育作用,其作用可能是通过干扰 CFTR 通道活性,影响生殖道的体液微环境,从而影响精母细胞发育,精子细胞在附睾内成熟以及精子获能和顶体反应。探索 AF-2364在男性生殖系统中作用的分子机制,对开发新一代男性避孕药具有重要意义.

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