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联合应用RFLP、DHPLC及连锁分析进行SMA基因诊断及产前诊断

陈万金  吴志英  林珉婷  苏峻峰  林宇  慕容慎行  王柠  
【摘要】:目的:脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种较为常见的常染色体隐性遗传病,目前临床上无有效治疗手段,产前诊断是预防疾病发生最为有效的方法。目前所采用的SMA基因诊断及产前诊断方法尚不够完善。本研究的目的是进一步优化 SMA基因诊断及产前诊断体系。方法:采用限制片段长度多态性(RFLP)及变性高效液相色谱(DHPLC)技术对来自77个SMA 家系的87名临床拟诊患者及132名患者双亲进行SMN1基因缺失分析。经上述检测无SMN1缺失的患者进一步采用实时荧光定量PCR对SMN1拷贝数进行定量及通过直接测序检测SMN1基因内微小突变。联合应用RFLP、DHPLC及连锁分析对来自10个SMA家系的11名胎儿进行了产前诊断,每个家系的先证者均经基因诊断确定存在SMN1基因缺失。对无 SMN1缺失的胎儿进行连锁分析以排除母血污染,并采用DHPLC及实时荧光定量PCR技术对经产前诊断无SMN1缺失的患者及其父母双亲进行SMN1拷贝数分析以判定其是否为SMA基因携带者。建议经产前诊断确定SMN1缺失的胎儿流产而无SMN1缺失的胎儿继续妊娠,胎儿流产或出生后均经RFLP及DHPLC再次验证,婴儿出生后定期随访,每年体检两次。结果:72个家系中82名患者经检测证实存在SMN1基因缺失,SMN1缺失率为93.5%(72/77)。另5名无SMN1缺失的患者经实时荧光定量PCR检测后发现2名患者SMN1拷贝数为2,另3名患者仅有1拷贝SMN1,进而对该3名含1拷贝SMN1 的患者SMN基因编码区进行直接测序,结果未发现SMN基因内微小突变。在132名双亲中,130名既无SMN1也无SMN2 基因缺失,1名显示SMN2缺失且其后代为缺失SMN1的患者,另1名也显示SMN2缺失但其后代无SMN1或SMN2缺失。 11名胎儿中,4名证实SMN1缺失,建议孕妇流产。在另7名无SMN1缺失的胎儿中,4名经检测为携带者,另3名为完全正常的个体,这7名胎儿均继续妊娠直至出生。流产胎儿及出生的婴儿样本均经再次验证,结果与产前诊断结果完全一致。7 名出生的婴儿随访至今,目前表现均正常。结论:联合应用RFLP及DHPLC使得SMA的基因诊断及产前诊断体系更加完善,结果更可靠。另外,DHPLC在判别SMA携带者方面具有简便、快速、可靠等优点。本文中应用连锁分析的主要目的是排除母血污染以确保产前诊断准确可靠。本研究所建立的SMA基因诊断体系可作为临床常规SMA诊断方法应用。

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