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改良紫杉醇药物洗脱支架预防小型猪冠状动脉再狭窄的研究

高展  高润霖  阮英茆  孟亮  袁卫民  司文学  王清峙  
【摘要】:目的探索一种不同于目前TAXUS紫杉醇洗脱支架的多聚物涂层,研究其生物相容性,减少紫杉醇带药量,在小型猪冠状动脉模型探讨其预防再狭窄的效果。方法本研究应用与北京乐普公司共同研制的聚乙烯乙酸乙烯酯(EVA)多聚物涂层支架,减少紫杉醇带药量至0.3μg/mm2(TAXUS支架带药量为1μg/mm2),该支架头48小时释放药量25%,7天时释放40%,28天时释放达70%,既减少了紫杉醇的用量,又有早期的快速释放及较长的药物释放时间窗。将EVA涂层支架(14枚)、紫杉醇洗脱支架(22枚)及制成该支架的裸金属支架(14枚)分别置入小型冠状动脉前降支及右冠状动脉状动脉,分别于7天、1个月、2个月处死动物。取支架置入处血管分别行扫描电镜观察内皮生长情况;显微镜形态学测量反映新生内膜增生程度的指标:管腔直径、管腔面积、内膜面积、支架上平均内膜厚度、支架间平均内膜厚度、面积狭窄百分比;免疫组化分析:用PCNA抗体表达增殖细胞,用抗猪巨噬细胞、单核细胞抗体及抗髓过氧化物酶抗体表达巨噬细胞、单核细胞及中性粒细胞,结果分析采用高倍镜(40×)下数400个细胞,用阳性细胞/400×100%表示。用抗α-SM—actin抗体表达血管平滑肌细胞,用α—SM—actin阳性面积/测量的内膜总面积×100%表示新生内膜中平滑肌细胞的比例。结果1个月形态学观察,EVA涂层支架与裸支架比较并不增加新生内膜形成(支架间内膜厚度504.93±235.59μm vs 445.43±143.97μm,P=0.46;面积狭窄百分比52.75%±14.73%vs 53.92%±23.30%,P=0.89),紫杉醇药物洗脱支架与裸支架比较明显减少新生内膜形成(支架间内膜厚度(276.20±90.95)μm vs(445.43±143.97)μm,P=0.00;面积狭窄百分比31.58%±10.81%vs 52.75%±14.73%,P=0.00),但可见支架周围较多纤维素沉积,表明内膜愈合延迟。紫杉醇药物洗脱支架组有1只动物于25天猝死,支架处血管呈坏死性血管炎表现,考虑死于晚期血栓形成。扫描电镜结果显示,7天时3组均无血管内皮覆盖,1个月时裸支架及EVA涂层支架组内皮覆盖良好,而紫杉醇药物洗脱支架组内皮生长不良,但到2个月时,内皮基本覆盖良好。免疫组化结果揭示,代表炎症反应的单核细胞、巨噬细胞及中性粒细胞数量3组无差别(分别为1.33%±0.68%vs 1.38%±0.83%vs 1.69%±0.50%,P=0.13;0.98%±0.73%vs 1.19%±0.81%vs 1.08%±0.69%,P=-0.66;0.31%±0.10%vs 0.44%±0.11%vs 0.35 %±0.10%,P=-0.84),PCNA抗体染色紫杉醇药物洗脱支架组阳性细胞明显少于裸支架组(17.52 %±5.65%vs 24.63%±7.68%,P=0.02),而EVA涂层支架组与裸支架组无差别(24.18%±7.33%vs 24.63%±7.68%,P=0.88);内膜的平滑肌细胞面积紫杉醇药物洗脱支架组明显小于裸支架组(18.25%±4.71%vs 25.33%±5.91±,P=0.00),而EVA涂层支架组与裸支架组无差别(26.58%±6.47%vs 25.33%±5.91%,P=0.63)。结论本研究所用的EVA涂层具有较好的生物相容性。用该多聚物涂层制成的紫杉醇药物洗脱支架明显减少带药量的情况下可抑制1个月时猪冠状动脉新生内膜增生,均有开发、生产的前景,但和TAXUS紫杉醇洗脱支加一样可造成血管再内皮化及内膜修复延迟,且有造成晚期血栓形成的风险,提示临床应用中应加强抗血小板治疗。

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