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抑癌基因PTEN在肝细胞肝癌中的异常及其对肝癌细胞增殖和凋亡调控作用的研究

郭双平  于文亮  王丽  李擒龙  王知力  
【摘要】:目的探讨抑癌基因PTEN在肝细胞肝癌发生中的作用。方法(1)应用免疫组化SP法,检测56例人原发性肝癌组织(HCC)中PTEN基因在蛋白质水平的表达。(2):PCR-SSCP法和序列分析法检测42例原发性肝癌组织中抑癌基因PTEN在基因水平的突变。(3)采用脂质体介导的基因转染法将野生型和突变型PTEN基因的真核表达载体pEGFP-WI、PTEN和pEGFP-PTEN;G129R分别转染不表达PTEN蛋白的人肝细胞肝癌细胞系HHCC,MTT比色实验分析测定细胞的增殖能力。以未转染基因的细胞和转染空载体pEGFP-C1的HHCC细胞为对照。(4)TNF-α诱导上述细胞凋亡,测定凋亡细胞比例,Western-blot法检测细胞内磷酸化AKT(Ser473)的表达。结果(1)PFEN蛋白在肝癌组织中的阳性表达率为71.4%,癌旁组织中PTEN蛋白表达率为100%,癌组织明显低于癌旁组织(p0.05),且其表达强度与HCC的分化程度明显相关。(2)4例原发性肝癌组织中检测出异常突变条带,占9.5%(4/42)。(3)稳定表达野生型PTEN蛋白的肝癌细胞的细胞生长明显抑制,而转染突变型PTEN基因的肝癌细胞的增殖能力与对照组细胞比较无明显差异。(4)TNF-α,诱导分别转染野生型PTEN基因、突变型PTEN基因、空载体的HHCC细胞和未转染基因的HHCC细胞凋亡,细胞凋亡率分别为13.8%、8.1%、4.6%、3.3%,与转染空载体的HHCC细胞比较,转染野生型PTEN基因的HHCC细胞的细胞凋亡率,有显著性差异(p0.05),而转染突变型PTEN基因的HHCC细胞的细胞凋亡率无显著性差异(p0.05)。PTEN蛋白可降低TNF-α诱导的肝癌细胞内信号分子AKT(Ser473)的磷酸化水平,其作用与PI3K的抑制剂LY294002类似。结论(1)肝细胞肝癌组织中抑癌基因PTEN基因在蛋白质水平表达异常;(2)肝细胞肝癌中抑癌基因PTEN基因发生突变,本研究发现的PTEN基因突变均为首次;(3)野生型PTEN基因可抑制肝癌细胞增殖,而突变型PTEN基因丧失对肝癌细胞增殖的调控作用;(4)PTEN蛋白可降低FNF-α诱导的肝癌细胞内信号转导途径P13K/PKB/AKT中重要的信号分子AKT(Ser473)的磷酸化水平,即PTEN蛋白通过抑制,INF-α。诱导的肝癌细胞AKT活化而抑制细胞增殖,促进肝癌细胞凋亡。本实验结果表明抑癌基因PTEN可能在原发性肝细胞肝癌的发生、发展中起一定作用。

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