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扶正化瘀方抑制血管新生的抗肝纤维化作用机制

吕靖  刘成海  
【摘要】:目的:扶正化瘀方是我国FDA批准的抗纤维化新药,目前正在美国进行Ⅱ期临床实验。本研究旨在基于肝脏血管新生病理,探讨扶正化瘀方的抗肝纤维化作用机制。方法:采用四氯化碳皮下注射8周诱导小鼠肝纤维化模型,随机分为正常组、模型组、扶正化瘀方组和索拉非尼组。肝组织天狼猩红染色和羟脯氨酸含量评估肝纤维化程度;肝组织微血管密度和肝窦结构变化评价肝脏血管新生情况;并通过观察肝窦内皮细胞和肝脏特异性周细胞肝星状细胞表型改变,分析缺氧诱导因子(hypoxia inducing factor,HIF)-1α→血管内皮生长因子(vascular cndothelial growthfactor,VEGF)信号通路和肝组织基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)-2/9活性的变化,研究扶正化瘀方影响肝血管新生的抗肝纤维化作用机制。结果:扶正化瘀方可减轻小鼠肝纤维化:减少肝组织胶原沉积和羟脯氨酸含量;可减少vWF/CD31阳染的微血管密度,抑制肝窦毛细血管化,而肝窦毛细血管化是肝脏血管新生的形式之一;可下调周细胞活化标志物α-SMA的蛋白表达;抑制肝组织MMP-2/9活性,基底膜降解是血管新生的前提;下调HIF-1α、VEGF、VEGFR2基因和蛋白表达及p-ERK1/2蛋白表达。结论:扶正化瘀方具有抑制纤维化小鼠肝组织血管新生的作用,其机制在于防止肝窦内皮细胞去分化和周细胞活化,下调HIF-1α→VEGF信号通路,抑制MMP2/9活性。

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