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黄芪甲苷通过JNK细胞信号通路缓解补体诱导的足细胞损伤

郑蓉  张明华  邓跃毅  陈以平  樊均明  钟逸飞  朱戎  王琳  
【摘要】:膜性肾病(MN)是成人肾病综合征中最常见的病理类型之一。目前认为MN发病机制是由于各种原因激活补体系统而造成足细胞的活化或(和)损伤,从而引起肾脏的病理改变,起始因素是补体活化,作用的靶点是足细胞。既往研究显示亚致死浓度的C5b-9(sMAC)能够触发足细胞的一系列生物学事件,包括活性氧(ROS)的产生。ROS能够直接或是通过JNK细胞信号通路诱导足细胞损伤。越来越多的临床实践和基础研究证实了黄芪在膜性肾病中的治疗作用。黄芪的重要活性成分黄芪甲苷被证实在ROS的清除中扮演了重要的作用。由此,我们推测黄芪甲苷能够缓解补体诱导的足细胞损伤。方法:我们通过构建足细胞sMAC模型在体外模拟MN,进行通过不同浓度(50,100,200,400,800μg/ml)和不同刺激时间(12,24,36h)黄芪甲苷干预的评估足细胞细胞膜稳定性。利用LDH检测来评估足细胞的膜稳定性,扫描电镜和免疫荧光检测细胞形态学改变和细胞骨架结构改变。最后,western印记检测JNK细胞信号通路相关蛋白水平改变。结果:①我们的研究显示EGTA-Mg2+可以显著降低sMAC诱导的LDH释放,由此推论补体通过经典通路诱导足细胞的亚致死性损伤;②选取50到800μg/ml的浓度梯度对sMAC足细胞进行干预,结果显示LDH的释放量与黄芪甲苷的浓度成反相关,证实黄芪甲苷能够明显缓解足细胞损伤,且这一效应呈剂量相关;③50μg/ml的黄芪甲苷干预12小时即可降低LDH的释放量,且这一作用随干预时间的延长而增加,到24小时达到稳态;④黄芪甲苷可以缓解sMAC诱导的足细胞形态及细胞骨架结构改变;⑤黄芪甲苷对足细胞的保护作用是通过对JNK细胞信号通路活性的调节实现的。结论:我们的研究首次证实了黄芪甲苷能够缓解补体膜攻击复合物对足细胞的损伤,并且这一作用是通过调节JNK细胞信号通路实现的。由此证实黄芪甲苷在补体诱导的足细胞损伤,乃至膜性肾病中提供治疗作用,为黄芪甲苷及黄芪作为目前膜性肾病的标准治疗以外的有效辅助治疗提供理论依据。

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