血小板反应蛋白-1与肾间质纤维化研究进展

【摘要】：肾间质纤维化是慢性肾脏病发展到终末期的共同途径,细胞外基质(ExtraCellular Matrix ECM)在肾间质的过度沉积是肾间质纤维化的重要的病理表现。近年来发现的血小板反应蛋白(Thrombospondin TSP)是一种重要的细胞外基质糖蛋白,由5个成员构成,其中TSP-1有抑制血管生成,抗肿瘤及激活潜在的TGF-β的功能,参与了多种肾脏疾病。人类各种肾病模型中均发现,TSP-1可由多种肾固有细胞表达产生,正常肾组织表达很少,在受到严重损伤时,肾小球和肾小管间质则有大量表达。目前研究表明,TSP-1可以作为肾间质纤维化的早期标志物,其促进肾脏纤维化的机制主要涉及三个细胞因子,即转换生长因子(transforming growth factor-beta TGF-β)、血管紧张素Ⅱ(angotensinll,AngⅡ)和VEGF。TGF-β是一种与细胞生长,分化,免疫调节,炎症反应等有关的多细胞功能细胞因子,它的生物学作用主要为调节细胞增殖和促进细胞外基质(ECM)的沉积。实验表明TSP-1的表达在时间上和空间上都和TGF-β的增加相关,在肾组织中它通过激活TGF-β而促进肾组织细胞外基(ECM)的异常增生和沉积,因此TSP-1可以作为肾间质纤维化程度的早期标志物。AngⅡ是一种血管活性的多肽,也是一种肾生长因子,它能诱导细胞生长和细胞外基质(ECM)的合成,而该作用是肾小球硬化和间质纤维化的关键步骤之一。有人发现,AngⅡ和高糖单独作用或联合作用,都能通过上调TSP-1来激活TGF-β的活性,从而参与了肾间质纤维化的发生。另外,VEFG在肾脏纤维化中的作用具有两重性。一方面肾小球足突细胞及小管上皮细胞VEGF表达的减少使肾毛细血管生成减少,肾小管及肾间质氧供减少,导致肾脏纤维化。另一方面,VEGF的微血管渗透作用,能增加肾小球对蛋白的过滤,增加平滑肌细胞增生及血管壁增厚,或促进系膜细胞合成细胞外基质,从而促进肾小球硬化。Juan等发现,TSP-1表达的消失会导致相应的VEGF和它的受体VEGFR2的表达的增加以及活性基质金属蛋白酶-9(metalloproteinase-9,MMP9)水平的增加,在基质的降解中起重要作用。由此可见,对于TSP-1与肾间质纤维化的深入机理,尚需进一步研究,以便为临床早期发现及寻找减缓、改善肾间质纤维化的有效手段提供理论根据。