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硫酸软骨素锂的制备及对D-Gal和AlCl_3诱导的AD小鼠学习记忆障碍的改善作用

高飞  肖玉良  
【摘要】:目的阿尔兹海默病(AD)是一种常见的以记忆损伤,认知功能障碍及语言障碍等为特征的中枢神经系统退行性疾病。硫酸软骨素(CS)具有抗炎、抗氧化、神经保护等多种药理活性。LiCl是发现的第一类tau蛋白激酶GSK-3β特异性抑制剂,通过下调GSK-3β的表达,上调抗凋亡因子Bcl-2和神经营养因子,从而降低Aβ蛋白的毒性和tau蛋白的磷酸化程度。本研究拟制备低分子量硫酸软骨素锂(CS-Li),并从抑制β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集、减少细胞骨架损伤、抑制tau蛋白的过度磷酸化等方面考察CS-Li对D-Gal和AlCl_3诱导的AD小鼠学习记忆障碍的改善作用。方法采用离子树脂交换法制备CS-Li,并通过红外光谱(FTIR)和电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)对其进行表征。采用透射电镜(TEM)、ThT结合实验、圆二色谱法(CD)、细胞活性实验和荧光显微镜等方法来考察CS-Li对Aβ_(1-42)聚集的抑制作用。激光共聚焦显微镜观察CS-Li对冈田酸(OA)诱导的SH-SY5Y细胞骨架损伤的抑制作用。采用皮下注射D-Gal和AlCl3灌胃法构建AD小鼠模型,皮下注射D-Gal和AlCl_3连续给药30 d后,通过新物体识别和Morris水迷宫等行为学方法考察CS-Li对AD小鼠的空间学习记忆能力和探索能力以及精神状况的改善作用。行为学测试结束后处死小鼠,取小鼠海马组织,HE染色观察小鼠海马神经细胞的形态学变化情况,透射电镜下观察小鼠海马体神经元形态结构、神经元之间突触的数目、髓鞘和线粒体的形态结构,Western蛋白印迹实验考察CS-Li对AD小鼠海马中p-Tau (ser396)蛋白表达的调节作用。结果采用离子树脂交换法成功的制备了CS-Li,FTIR光谱结果显示,1741 cm~(-1)和1558 cm~(-1)附近的羰基上羧酸盐的偶合峰明显增强,表明Li~+已经成功的结合到了CS的羧基上,CS-Li中Li~+含量为6.051 g·kg~(-1)。通过透射电镜观察到CS-Li有效地抑制了Aβ_(1-42)的聚集。通过TEM、ThT结合实验、圆二色谱实验结果显示,CS-Li可以有效的抑制Aβ_(1-42)的聚集。激光共聚焦显微镜研究表明,CS-Li保护SH-SY5Y细胞拮抗OA诱导的细胞骨架结构损伤。Morris水迷宫定位航行实验中,给药组小鼠的逃避潜伏期显著缩短;给药组与模型组穿过平台次数比较,差异具有统计学意义(P0.05)。新物体识别实验结果显示,各组小鼠的总探索时间无显著差异,给药组小鼠较模型组对新物体的辨别率显著得到提升(P0.01)。HE染色和透射电镜结果显示,与模型组相比,经CS-Li治疗的小鼠的海马体CA1区突触明显增多,髓鞘结构和线粒体结构更为完整。Western蛋白印迹实验结果表明,CS-Li可以抑制D-Gal和AlCl_3诱导的AD小鼠海马内Tau蛋白在Ser396位点过度磷酸化。结论采用离子交换法制备的CS-Li,可以抑制Aβ_(1-42)的聚集,减少细胞骨架损伤,调节tau蛋白的过度磷酸化,改善D-Gal和AlCl_3诱导的AD小鼠的学习记忆障碍,改善小鼠海马神经元存活及突触超微结构,CS-Li可能是一种有效的多靶点治疗AD的药物,值得进一步研究和评价。

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