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中国汉族人群DDAH1功能性SNP的研究及对ADMA代谢的影响

陈磊  郭亦杰  周继鹏  李慕朋  王英  李元建  陈小平  
【摘要】:目的血浆非对称二甲基精氨酸(ADMA)升高是心脑血管疾病新的风险因子。二甲基精氨酸二甲胺水解酶1(DDAH1)是代谢灭活ADMA的主要酶。多种药物可通过影响体内DDAH1的活性和或ADMA的水平而发挥作用。本研究旨在发现DDAHl的功能性单核苷酸多态性(SNP)。方法通过直接测序对中国汉族人群DDAHl位点SNP进行发掘和分析;构建报告基因载体,分别在HUVEC和HepG2细胞中对3-UTR区SNP的功能进行分析;原代培养15根新生儿HUVEC,测定HUVEC细胞DDAHl mRNA和蛋白表达、细胞内外ADMA水平及ADMA代谢活性;real time PCR测定健康志愿者外周血单个核细胞(PBMC)中DDAH1 mRNA表达。结果共发现DDAHl位点46个遗传多态性,其中常见多态42个,3′-UTR的rs233113A/T多态位于潜在的miR-660结合位点,rs233112A/G多态位于潜在的miR-218和miR-455-5p结合位点;在HUVEC和HepG2细胞中,携带rs233113 A质粒报告基因活性显著下降(P0.05),此作用可被miR-660抑制剂所逆转;携带rs233112G等位质粒报告基因活性显著降低(P0.01),miR-218和miR-455-5p对携带rs233112两种等位质粒的报告基因活性均有显著抑制作用(P0.05),但对携带rs233112A等位报告基因抑制作用更明显;携带rs233113 T等位个体PBMC中DDAHl mRNA表达显著升高,但rs233112不同基因型间DDAHl mRNA表达无显著差异;与rs233113AA基因型HUVEC相比,携带rs233113 T等位HUVEC细胞内DDAHl mRNA和蛋白表达水平显著升高(P0.01),ADMA代谢活性增强(P0.05),细胞内ADMA的浓度显著下降(P0.01),但培养液上清中ADMA的浓度无差异(P0.05)。讨论DDAH1 rs233113多态性可通过影响DDAH1-miR-660相互作用而发挥功能,是心血管疾病易感性和遗传药理学研究重要的候选SNP位点。

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