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丙泊酚抑制hERG钾通道的作用机制

韩圣娜  张莉蓉  
【摘要】:正目的探讨丙泊酚抑制hERG钾通道的作用机制,为临床合理化的个体用药提供理论依据。方法利用PCR定点突变技术、细胞培养、细胞转染的方法,进行Y652A和F656C突变,构建野生型WT和突变体Y652A和F656C的克隆载体并在HEK-293细胞中表达;同时利用全细胞膜片钳技术、Werstern blot和激光共聚焦技术,观察丙泊酚对野生型WT-hERG、突变型Y652A和F656C-hERG钾通道的电生理影响、bERG蛋白表达和定位的变化。结果①丙泊酚对WT-hERG钾通道的直接影响。当浓度为0.01、0.1、1、3、10、30、100、300、1000和3000μM时,丙泊酚对WT-hERG钾通道的抑制率依次为3.8±2.4%、13.9±7.9%、17.O±5.5%、23.2±5.0%、29.8±4.9%、43.7±5.4%、58.2±4.8、66.4+7.5%、71.2±4.3%和84.3±4.1%,丙泊酚抑制WT-hERG钾通道的IC_(50)值为60.9±6.4μM;但10μM丙泊酚对其动力学特性(包括激活、失活和去活)均无影响。300μM的丙泊酚对WT-hERG钾通道的抑制率为66.3±7.5%,而对Y652A-hERG钾通道的抑制率仅为21.3±4.1%(P0.05 vsWT-hERG),丙泊酚抑制Y652A-bERG钾通道电流的IC_(50)值为2871,8±351.9μM;当丙泊酚的浓度为100、300、1000和3000μM时,其对WT-hERG钾通道电流分别抑制了51.0±5.2%、62.4±5.9%、88.4±3.3%和94.7±2.1%;对F656C-hERG钾通道电流分别抑制了8.3±4.5%、21.2±6.3%、39.5±6.7%和45.0±8.3%(P0.05 vsWT-hERG)。②丙泊酚对WT-hERG蛋白运输的影响。经Western blot分析和激光共聚焦结果显示丙泊酚对WT-hERG蛋白的表达和定位无影响。结论丙泊酚可浓度依赖性的直接抑制WT-bERG电流,对其动力学特征(激活、失活和去活)无明显影响;丙泊酚与位点Y652和F656有高亲和力;丙泊酚对WT-bERG蛋白的运输无影响。

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