JBP485与头孢氨苄相互作用的药动学研究

【摘要】：目的研究口服抗肝炎化学合成二肽JBP485与PEPTs常规底物头孢氨苄联合用药的药代动力学及二者药代动力学相互作用机制。方法建立灵敏、快速、高效的LC-MS/MS内标法检测大鼠生物样品中JBP485与头孢氨苄的浓度及含量。分别采用JBP485单独给药、头孢氨苄单独给药及JBP485与头孢氨苄联合用药进行in vivo大鼠口服、在体肠灌流,离体翻转肠、肾脏排泄及离体肾切片实验考察两药相互作用的药代动力学作用机制。结果与两种药物单独给药相比,联合用药后JBP485与头孢氨苄的胃肠道吸收均明显减少;在体及离体肠摄取均显著下降,提示二者竞争肠道PEPT1转运体;肾脏清除率显著降低(JBP485从2.89±0.15ml·min~(-1)·kg~(-1)降低为1.87±0.08ml·min~(-1)·kg~(-1),头孢氨苄从2.23±0.16 ml·min~(-1)·kg~(-1)降低为1.58±0.09 ml·min~(-1)·kg~(-1));肾切片试验中,OAT1的特异性底物对氨基马尿酸及PEPT2的特异性底物甘氨酰肌氨酸均能显著抑制肾切片对JBP485的摄取,提示两药同为肾脏PEPT2及OAT1等转运体的底物。结论JBP485与头孢氨苄联用后的药物相互作用显著,推测其机制为二者竞争肠道PEPT1及肾脏PEPT2、OAT1等转运体进而影响其药代动力学过程。提示二者合用时需进行用药剂量调整,必要时进行TDM。