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诺美孕酮醋酸酯微球长效避孕作用的研究

朱焰  肖莉莉  马丽  包泳初  谢淑武  周洁芸  陈庆华  曹霖  
【摘要】:诺美孕酮醋酸酯(nomegestrol acetate)是新一代孕激素类化合物,与孕酮受体的亲和力强,无雄激素、雌激素或糖皮质激素活性,不影响脂代谢,对肝功能、舒张压和收缩压以及尿液常规指标均无显著影响,不影响性欲、性频率和性满足感,作用类似于天然激素。国外以其作为孕激素组份和雌激素制成片剂,用于更年期综合症和口服避孕药。目的:本研究拟采用新型生物可降解聚合物为骨架材料制成诺美孕酮醋酸酯微球注射剂,并考察该制剂是否具有长效避孕作用。方法:采用乳酸-羟乙酸共聚物(PLGA)与丙交酯乙交酯(PLCG)以一定的重量比组成复合型骨架材料,制备诺美孕酮醋酸酯微球。(1)选择动情周期规律的大鼠为实验对象,以大鼠间情期持续时间和合笼大鼠是否受孕为指标,考察诺美孕酮醋酸酯微球注射剂抑制大鼠排卵和阻止大鼠受孕的作用;将18只动情周期规律的雌性SD大鼠,体重180~220 g,按体重随机分为2组,分为正常对照组和诺美孕酮组,给药组单次皮下注射诺美孕酮微球,每日进行阴道涂片和动情间期检查。(2)利用局部残留量法测定诺美孕酮在动物体内的释药速率,36只雌性SD大鼠,体重180~220 g,按体重随机分为6组,单次皮下注射诺美孕酮微球,分别于给药后第1、3、7、14、21和28天时处死大鼠,定时切除局部组织,均化,提取微球的药物残留量折算释药量。结果(1)单次皮下注射上述复合材料制成的诺美孕酮微球40 mg·kg~(-1)(含诺美孕酮8 mg)后,大鼠阴道涂片持续出现白细胞,显示为动情间期。正常对照组,动情周期规律,维持动情间期保持2.56±0.18天,而诺美孕酮微球的动情间期持续天数分别为35.2±0.83天,与对照组相比差异极显著(P0.001)。(2)单次皮下注射诺美孕酮微球60 mg·kg~(-1)(含诺美孕酮12mg)药物累积释放量-时间曲线显示,诺美孕酮微球在大鼠体内呈零级释放,首日突释为10.20%,此后微球中药物以3.17%的速率释放,无释放停滞期,28天时药物基本释放完全。结论诺美孕酮醋酸酯微球注射剂给药方式简单,可经普通注射器注射于皮下或肌内,每注射一次以恒定速度释药达4周,可阻止大鼠受孕在1个月以上,有希望成为一个新型长效避孕制剂。

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