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略论随机环境下的PK-PD建模

万建平  刘华  陈会飞  陈汇  
【摘要】:应用数学方法建立药动学-药效学(PK-PD)结合模型同时探讨药物浓度和效应两者之间随时间变化的内在联系,将有助于全面和准确地把握药物效应随剂量(浓度)变化的动态规律性。近年来在抗生素、抗肿瘤药物、中枢神经系统药物、心血管系统药物及内分泌药物等多种药物进行了PK-PD模型研究,尤其是基于药效机制的PK-PD模型研究成为国际医药学界的关注热点。PK-PD模型研究有助于阐明药物作用机制,评价药物毒副作用,为临床合理用药提供指导,并为新药研发提供理论依据包括化合物筛选、制剂评估及临床试验模拟等方面,使之成为药物研究中的重要工具。常用PK-PD模型以经典房室模型应用最为广泛。然而,因房室模型的结构缺乏明确的生理学意义,存在某些明显的缺陷,对于特定靶器官药物、组织间浓度差异较大以及各种原因导致药物体内变异增加等情况,不宜选择合适的模型。在构建PK-PD结合模型中,生理模型因能预测效应部位浓度而具有一定优势,但其在建模方法、检测手段和实验中的诸多问题尚需探讨。随着研究的深入,描述复杂药效机制的PK-PD模型研究成为重要的发展方向,从效应机理出发,引入更有效、更具代表性的"biomarker"进行剂量-效应关系经时过程的PK-PD模型构建具有重要的理论意义及应用价值,该研究途径也使其建模机制趋向于复杂性,由此带来模型参数函数关系的复杂性。针对房室模型的局限性,近年来出现以随机微分方程(SDE)为工具的PK-PD建模方法。有学者采用SDE为工具,研究rhIL-21的群体PK-PD模型,并与常微分方程(ODE)比较,结果认为SDE在处理模型的不确定性并给出模型改进方向等方面具有一定优势。其后,有学者提出介于SDE与ODE之间的样条增强的ODE建模方法,该方法可认为是半参数回归分析在复杂模型下的推广。近年来又出现了基于生理模型的分形药动学模型。上述研究反映了PK-PD模型研究的新动向。笔者认为有必要探索SDE建模时所依赖的随机数学机理及其生理学意义和背景,了解适合于SDE为工具的PK-PD建模的药物类型,并着重研究这种建模过程中所依赖的驱动过程以及这些驱动过程的药理学解释。此外在随机环境下的PK-PD模型和以ODE为工具的PK-PD模型的对比研究亦具价值,基于随机环境下的PK-PD群体模型及其相应模型的参数估计方法、估计的统计性质、药理学意义的探讨等都是极具挑战性的问题。

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