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“Cocktail”法评价肝缺血再灌与缺血预适应对大鼠CYP酶活性的影响

娄建石  刘颖  焦建杰  张才丽  
【摘要】:目的:研究肝缺血预适应(IPC)和肝缺血再灌(IR)损伤对大鼠肝细胞色素P450酶系中(CYP)CYP1A2、CYP2C9、CYP2E1、CYP2D6和CYP3A对药物代谢活性的影响,为新药筛选和临床合理用药提供参考。方法:采用"cocktail"探针药物法,使用五种特异性探针药物:咖啡因、氯唑沙宗、甲苯磺丁脲、美托洛尔和咪达唑仑,通过其药代动力学参数的变化来评价肝缺血预适应和肝缺血再灌对大鼠五种CYP药物代谢活性的影响。大鼠分设3组:正常对照组、IPC组和IR组,在肝缺血再灌注损伤2h后于尾静脉注射五种探针药物的混合液,于不同时间点下腔静脉取血,采用高效液相-紫外检测(HPLC-UV)法测定血浆探针药物浓度,比较对照组和实验组探针药物药代动力学参数。结果:各探针药物的T_(1/2β)、CLs、AUC、MRT和K10等参数具有相似的变化趋势。其中IR组与对照组相比:①血浆清除率CLs明显减小;②AUC明显增大;③T_(1/2β)延长;④K10减小。IR组与IPC相比:①血浆清除率CLs明显减小;②AUC明显增大;③T_(1/2β)延长;④K10减小。结论:使用五种探针药的药代动力学参数可以作为评价IPC和IR对肝脏五个主要CYP药物代谢功能的有效指标。IR使肝脏五个主要CYP药物代谢活性明显降低,而IPC对上述影响具有一定的缓解和保护作用。

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