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探针药物咪哒唑仑有限采样法预测肝损伤大鼠CYP3A代谢活性的研究

朱学慧  焦建杰  张才丽  娄建石  刘昌孝  
【摘要】:目的:本研究以细胞色素P450(CYP)3A探针药物咪哒唑仑(MDZ)的系统清除率(Cls)为指标,评价有限采样法(LSS)预测肝脏损伤状态下CYP3A代谢活性的可行性。方法:采用系列浓度的四氯化碳溶液预处理大鼠,24小时后,静脉注射MDZ,在若干时间点采血检测血浆MDZ浓度。留取血清并检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)活性。经逐步回归分析和Jack-knife方法验证,建立最终的LSS模型。对经相同处理的另一随机群体进行验证分析,评价该LSS模型方程的准确性和重现性。结果:系列浓度四氯化碳溶液造成肝脏不同程度损伤。由单点(45min)或两点(5/45 min)血浆药物浓度建立的LSS预测模型所得到的Cls估计值(Cl_(est))与实际计算值(Cl_(obs))之间具有良好的相关性,误差小。两点LSS模型对样本预测的相关性较单点LSS更优(r=0.96),而单点LSS模型则更显简便。结论:本研究表明:以MDZ清除率为指标,采用45 min或5/45 min的有限采样方案评价肝脏损伤状态下CYP3A的代谢活性是一种准确而简便的方法,为今后推广到临床评价肝脏代谢功能从而制定和调整给药方案提供了理论依据和实验室证据。

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