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抗肿瘤药物槐定碱对心脏毒性的研究

谷东方  李宝馨  杨宝峰  
【摘要】:目的:许多具有抗心律失常作用的药物通过抑制HERG通道延长APD发挥作用,但过度抑制可引起LQT导致致命性心律失常Tdp,因此HERG通道是评价药物安全性的重要靶点。本研究通过抗肿瘤药物槐定碱对HERG钾通道电生理、动力学及蛋白转运表达的影响,发现其发挥抗心律失常作用的分子机制,进而探讨其对心脏的毒性。方法:(1)采用全细胞膜片钳技术在稳定的表达HERG基因的HEK293细胞中,研究槐定碱对HERG电流和HERG通道动力学的影响;(2)采用Western blot和细胞免疫荧光染色等分子生物学实验技术,研究槐定碱对HERG通道蛋白表达的影响。结果:(1)槐定碱浓度依赖性地抑制HERG时间依赖性电流(I_(step))及HERG尾电流(I_(tail))。在0mV,10,30,100和300μmol/L槐定碱对最大尾电流的抑制率分别为5.4±2.3%(P0.05),16.3±2.6%(P0.05),29.3±2.1%(P0.05)和41.9±2.0%(P0.01),槐定碱的IC_(50)大于300μmol/L。(2)300μmol/L槐果碱使HERG通道稳态激活曲线左移,V_(1/2)显著性变化(给药前,-17.2±0.6 mV;给药后,-22.7±0.9 mV;P0.05)。(3)300μmol/L槐定碱没有显著性意义改变稳态失活特性(P0.05)。(4)在-30 mV~+30 mV电压下,300μmol/L槐定碱都使瞬时失活时间常数明显减小,失活速度加快。-30 mV下,给药前τ=14.2±0.5 ms,给药后τ=9.3±0.3 ms(P0.001)。(5)在-60 mV~-20 mV电压下,300μmol/L槐定碱都使去活化时间常数明显减小,去活化速度加快。-60 mV下,给药前τ=4.0±0.3 ms,给药后τ=2.3±0.1 ms(P0.01)。(6)槐定碱(30,100和300μmol/L)处理48 h后,对HERG通道蛋白表达没有影响(P0.05)。结论:槐定碱对HERG通道的抑制作用是其发挥抗心律失常作用之一;槐定碱与HERG通道开放/失活状态都能结和,但对开放状态亲和力较强,可引起LQT,有发生心脏毒性的危险;槐定碱不通过HERG通道蛋白转运障碍而影响药物的使用安全。

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