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新四环二萜类化合物G逆转肿瘤多药耐药及机制的研究

仇笳熙  陈静波  张洪彬  卿晨  
【摘要】:目的研究新四环二萜类化合物G逆转肿瘤多药耐药(Multidrugs Resistance,MDR)及其可能的作用机制。方法以化疗药多柔比星(ADM)耐药的人红白血病细胞株K562/A02和相应的敏感株K562为模型,以维拉帕米(VER)为阳性对照,采用改良MTT法:①检测K562/A02的多药耐药特性及耐药指数;②检测K562/A02对化合物G的敏感性;③检测化合物G逆转K562/A02细胞ADM耐药的效应及强度。采用流式细胞术(FCM):①检测化合物G对K562/A02细胞内ADM蓄积量的影响;②结合直接免疫荧光技术检测化合物G对K562/A02细胞P糖蛋白(P-gP)表达的影响;③检测化合物G处理前后K562/A02细胞内P-gp高亲和底物罗丹明123(RH-123)浓度的变化。结果在K562/A02细胞,化疗药ADM对其的半数抑制浓度(IC50)为100μg/ml,表阿霉素(EPI)为100μg/ml,依托泊苷(VP16)为100μg/ml,表明K562/A02为MDR细胞模型。在K562细胞,化疗药ADM对其的IC50为0.33μg/ml,EPI为2.08μg/ml,VP16为2.21μg/ml,表明K562为敏感的细胞模型。以上各化疗药的耐药指数(RI)分别为303.03,48.08,45.25。化合物G对K562/A02细胞的IC50为4.43μg/ml,提示在对多种化疗药耐药的同时,K562/A02对化合物G仍然具有较高的敏感性。ADM与10μg/mlVER联合或与3.125μg/ml及6.25μg/ml浓度的化合物G联合作用于K562/A02细胞的IC50分别为5.28,7.77,0.918,逆转倍数(FR)分别为18.9,12.9,108倍,化合物G比阳性对照药VER显示了更强的逆转效应。在蓄积实验中,ADM与VER或与化合物G联用均能显著提高ADM在K562/A02细胞内的蓄积量,其荧光强度(FI)分别为:ADM(10μg/ml)组为10,ADM(10μg/ml)+VER(10μg/ml组为45,ADM(10μg/ml)+G(3.125μg/ml)组为16,ADM(10μg/ml)+G(6.25μg/ml)组为29,ADM(10μg/ml)+G(12.5μg/ml)组为101,且化合物G显示出较为明显的剂量依赖性。但化合物G和VER在同等条件下与ADM联用对K562敏感株无此作用,各组的FI值分别为:ADM(10μg/ml)组为40,ADM(10μg/ml)+VER(10μg/ml)组为32,ADM(10μg/ml)+G(3.125μg/ml)组为34。RH-123外排实验结果显示,各组FI值分别为①K562/A02阴性组为5;②K562/A02+RH123组为168;③K562/A02+RH-123+G(3.125μg/ml)组为241;④K562/A02+RH-123+G(6.25μg/ml)组为385;⑤K562/A02+RH-123+G(12.5μg/ml)组为947,提示化合物G明显提高P-gp高亲和力底物RH-123在耐药细胞内的含量,并具有良好的剂量依赖性。同时敏感K562细胞内的RH-123含量显著高于耐药K562/A02细胞内的含量,为2813。P-gp表达的检测结果显示,K562/A02高表达P-gp,化合物G对其P-gP的表达无显著影响,IF值分别为K562组为8,K562/A02组为105,K562/A02+G(6.25μg/ml)组为154,K562/A02+G(12.5μg/ml)组为88。结论新四环二萜类化合物G具有逆转肿瘤多药耐药的效应,此作用与增加耐药细胞类化疗药的含量、阻止化疗药的外排有关,与耐药细胞P-gp的表达无明显相关性,提示可能与抑制P-gp的外排泵功能有关。

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