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新型CA-4类化合物MZ3抗白血病多药耐药作用及其机制研究

徐丹青  朱琼花  杨波  何俏军  
【摘要】:目的评价新型 CA-4类化合物 MZ3抗白血病多药耐药作用并初步探讨其作用机制。方法 MTF 法检测 IC_(50)值;PI 染色结合流式细胞术检测周期分布及凋亡率;Real Time RT-PCR 法检测 MDR1 和 MRP 基因转录水平;LC-MS/MS 测定 MZ3细胞内分布情况;Western-Blotting 法检测抑凋亡相关蛋白的表达情况。结果 MZ3在体外不仅有较好的抗白血病作用,而且能够对抗自血病多药耐药细胞,测得其作用于白血病细胞 HL60、K562、NIM、Molt-4及耐药株 HL60R、K562R 的 IC_(50)值均小于8 μmol·L~(-1)。由于 HL60R、K562R 细胞高表达 MDR1基因,而 MZ3作用后,HL60R 和 K562R 细胞 MDR1基因的转录水平均下调,8μmol·L~(-1)MZ3分别作用于 HL60R 及 K562R 细胞12 h 后,MDR1/GAPDH mRNA 表达水平分别减少了34.17%和46.63%;同时 P-gp 对 MZ3的药物泵作用不明显,MZ3作用后 HL60R、K562R 与 HL60、K562 相比,细胞内药物浓度无明显变化。MZ3能够将 HL60、HL60R 和 K562、K562R 细胞阻滞于 G_2/M 期,并诱导其产生凋亡,16 μmol·L~(-1)MZ3作用上述4种细胞48 h 后其凋亡率分别达到92.86%,64.35%,68.91%及89.91%;同时,MZ3能下调抑凋亡蛋白 p-ERK、XIAP 等的表达水平,从而促进其凋亡。结论 MZ3有抑白血病多药耐药作用,并能通过作用于 MDR1基因的表达,以及抑制抑凋亡蛋白的表达水平发挥抗多药耐药的作用。

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