药物经皮吸收的物理和代谢及免疫屏障机制研究

【摘要】：经皮吸收是现代药学研究中非常活跃的领域,一般认为角质层是主要物理屏障,然而皮肤也具有丰富的酶系统及诸多可介导局部免疫应答的因素,因此皮肤代谢及免疫对药物经皮吸收亦有重要影响。研究药物经皮吸收的物理、代谢及免疫屏障机制,能够为药物经皮吸收研究提供理论基础。以抗炎免疫药物、抗组胺药物及中药苦参方等为模型药物,采用体外渗透实验、体内渗透实验及经皮微透析实验等研究药物经皮吸收动力学特征及新促渗剂、新载体对角质层物理屏障的干预作用；从皮肤细胞、体外活性皮肤、体外组织工程化皮肤及在体皮肤等方面对手性前体药物皮肤代谢的选择性特征进行研究。同时采用基因芯片、免疫组化、RT-PCR、Western blot 等分子生物学方法从基因、蛋白等水平研究皮肤 CYP450酶、羧酸酯酶的表达及 PAF 受体、组胺受体、P 物质受体、趋化因子受体等在皮肤免疫系统中的表达以及局部药物干预机制；建立皮肤代谢实验、皮肤免疫研究等新模型,并用现代分析技术研究苦参方配伍的物质基础。结果表明,HaCaT 细胞的选择性代谢为手性药物的生物合成提供了新载体,皮肤羧酸酯酶、CYP450酶代谢的机制研究为合成和筛选药物经皮吸收前体奠定了药理学基础,在体猪耳静脉灌流经皮吸收模型、小鼠皮肤三相变态反应模型、小鼠局部皮肤朗格汉斯细胞减少模型等的构建为研究皮肤药理、皮肤毒理等提供了新工具；皮肤 P 物质、PAF、IL-8、MCP-1、ICAM-1等变态反应性炎症相关因子及受体表达的研究为抗变态反应药盐酸西替利嗪、中药苦参方等皮肤局部给药提供了新的理论依据。