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hERG钾离子通道表达系统的建立及其对药物致QT间期的影响

徐江  彭双清  翁谢川  
【摘要】:目的药物致 QT 间期延长的副作用已成为药物安全管理部门和药物公司广泛关注的药物心脏毒性问题。源于许多非抗心律失常药物能通过阻断 hERG(human ether-a-go-go related gene)钾离子通道使动作电位 QT 间期延长,进而导致尖端扭转性室性心动过速(TdP),甚至猝死。本研究基于 hERG 表达系统,通过膜片钳技术观察 hERG 通道的电生理学特性,构建药物致 QT 间期延长体外评价模型,同时观察中药成分三七总皂苷(PNS)对 hERG 电流的影响,为药物致 QT 间期延长的安全性评价提供技术手段。方法用 Western Blot 方法对转染 bERG 通道蛋白的 HEK293细胞株进行确证。使用膜片钳技术, 通过全细胞记录模式,记录 hERG 电流,观察 hERG 电流的电生理学特性及 PNS 对 hERG 电流的影响。结果 Western Blot 结果表明,转染 bERG 通道的 HEK293细胞在155 kDa 和135 kDa 处分别有两条明显的蛋白条带,而未转染的 HEK293细胞未出现这样的条带,与文献报道一致。hERG 钾离子通道特异性阻断剂 E-4031能明显阻断 hERG 电流。实验结果证明 bERG 蛋白稳定转染于 HEK293细胞上并能成功地记录到 hERG 特征性表达电流。通过膜片钳全细胞记录模式观察到 hERG 电流的内向整流特性及细胞外钾离子浓度对 hERG 电流的影响。初步观察了 PNS 对 bERG 电流的作用,100和300μg/ml PNS 有明显增大 hERG 电流的作用,呈剂量时间依赖性,表现为 PNS 使 hEBG 电流激活曲线左移,尾电流峰值幅度上升并延缓尾电流的失活过程。结论成功地建立了药物致 QT 间期延长体外评价 hERG 模型;中药成分三七总皂苷(PNS)对 hERG 电流具有兴奋性效应,提示 PNS 具有缩短心肌细胞动作电位时程的作用。

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