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一个伴脊髓、脑干受累,脑白质乳酸升高的脑白质病家系DARS2基因突变分析

黄琼辉  肖江喜  王静敏  姜玉武  吴晔  
【摘要】:伴脊髓、脑干受累,脑白质乳酸升高的脑白质病(Leukoencephalopathy with BrainStem and Spinal Cord Involyement and Lactate Elevation,LBSL)是一种罕见的常染色体隐性遗传白质脑病,于2003年最先报道。以头颅核磁异常的脑白质信号,并播散至脊髓、脑干为特征,并且伴有头颅磁共振波谱(MRS)乳酸峰的升高。临床特征为始于童年或青春期,偶尔直到成年缓慢进展的小脑共济失调和背柱功能障碍造成的痉挛(伴姿势与振动感觉下降),腿部的神经功能障碍重于手臂,腱反射保留,偶伴发癫痫,学习问题,认知能力下降,以及意识障碍,神经功能恶化等。该病致病基因于2007年确定为DARS2其位于1q25.1,编码线粒体天冬氨酸t-RNA合成酶(ASPARTYL-tRNA SYNTHETASE 2),其有1 7个外显子,编码645个氨基酸。国外报道多数患者具有第2内含子的突变,最常见的为c.228-20 21delTTinsC,其次为第3外显子上游10个胞嘧啶的突变,其均导致p.Arg76SerfsX5。本研究拟通过DARS2基因突变及遗传特征分析,了解一例临床诊断伴脊髓、脑干受累,脑白质乳酸升高的脑白质病(LBSL)患儿的临床表型以及DARS2基因型特征。收集并分析先证者的临床资料,应用PCR方法对DARS2基因的所有17个外显子及其内含子连接区域进行扩增,采用DNA直接测序与DNA限制性内切酶酶切、100条正常染色体对照验证的方法进行DARS2基因突变检测,确定基因突变的位点,分析基因型与表型的关系。结果发现先证者临床特点为14岁起病,以运动倒退、走路姿势异常起病,下肢运动障碍重于上肢,智力尚可,头颅核磁及头颅磁共振波谱(MRS)符合LBSL诊断。其基因突变分析DARS2基因同时存在第8外显子c.665 GA(p.Gly222Asp)及第2内含子c.228-16 CG的杂合改变,均为国际上未报道过的新突变,前者来自于表型正常的父亲,后者来自表型正常的母亲。本研究首次在国内诊断了1例LBSL病,并确定其基因突变,为DARS2基因复合杂合突变,发现2个国际上尚未见报道的新DARS2基因突变(p.Gly222Asp和c.228-16 CG),其中一个可能为LBSL.的热点突变(c.228-16 CG)。

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