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苯丙酮尿症患者遗传服务中的待解难题

丰岱荣  孟岩  王炜辰  齐晨  黄尚志  
【摘要】:我国21省市新生儿筛查资料表明,我国高苯丙氨酸血症(HPA)的发病率为1/11000。HPA具有遗传异质性,通过蝶呤谱和二氢生物蝶呤还原酶活性测定进行HPA患者进行鉴别诊断,PAH功能缺陷所致的苯丙酮尿症(PKU)约占80~95%,BH4缺乏症不足5~20%,另有一小部分为不确定型HPA。在我们提供产前诊断的患者中常常见到患者已故、诊断不明确的病例。为了提高产前诊断的准确性,避免差错,我们规定凡欲进行产前诊断的病例必须提供鉴别诊断的诊断证明,并联合应用PAH基因的多态性连锁分析和PAH基因突变检测,对产前诊断的质量双保险。自2010年1月至2011年6月我收集苯丙酮尿症62例,其中5个家庭患儿已故(4例提供先证者干血片)。根据文献报道的中国PAH基因突变检测数据,我们用两步法对PAH基因的外显子及旁侧内含子序列进行扩增和直接测序检测突变,并追踪突变等位基因的亲源。首选外显子3、5、6、7、11和12,若还有等位基因未知,再对其余7个外显子进行测序。在第一步中,检测到突变等位基因103个(83%),其中42例2个突变都检测到,第二步只检出11个突变等位基因,总检出率92%(114/124);有10例只检出1个突变等位基因。在外显子4和13中没有检测到突变。所有突变均在双亲得到验证。这些突变基因分属34种类型(错义突变17种,无义突变6种,剪接位点突变4种,小缺失突变7种),其中6种突变(L41KfsX19、H64TfsX9、K192X、L367RfsX33、Y179X、Q304K)国内外尚未见报道。上述结果显示,三分之二的患者通过第一步就可明确其2个突变,说明二步法突变筛查的策略是可取的,可以节省大量人力物力。只检测到1个突变等位基因有10个病例,比例相当高,成为产前诊断的难题。为此,我们需要进一步调整突变检测的策略,充分考虑目前外显子测序途径的不足,无法检测发生在PAH基因调控元件区域、深埋在内含子中的及3'UTR区域的突变。cDNA定量和cDNA全长测序有望检测到更多的突变。但是根据HGMD(2011.04)的数据,发生在目前未覆盖区域的突变远没有如此高的比例。这就有必要对这些病例的临床资料进行核实、确定是否进行过鉴别诊断。需要警惕一过性HPA患者,因为他们是杂合子,或者合并有BH4缺陷。

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