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佩梅病PLP1基因突变分析与5例产前诊断

王静敏  吴晔  顾强  赵海娟  尚晶  赵璐  王慧芳  杨艳玲  方方  秦炯  吴希如  姜玉武  
【摘要】:佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease,PMD,OMIM 312080)是一种罕见的X连锁隐性遗传的脑白质弥漫性损害性疾病,国外报道的发病率约为1/30,000,临床表现以眼球振颤、进行性痉挛性截瘫、共济失调及精神运动发育迟缓为特征,头颅MRI具有脑白质髓鞘形成落后的异常信号改变。PMD的致病基因位于Xq22的蛋白脂蛋白(proteolipid protein1,PLP1,GenBank NM_000533),PLP1是髓鞘蛋白的主要成分,约占整个神经系统的50-70%,PLP1基因的缺陷可使合成神经髓鞘的物质缺乏,导致正常的髓鞘合成障碍。迄今国外已发现与PMD相关的PLP1基因突变大约128种(Human Gene Mutation Databases),主要有三种突变类型:重复突变、点突变与缺失突变,其中重复突变占PMD病人总数的50%~75%,是PMD最常见的突变类型。目的对44例佩梅病人进行PLP1的基因突变分析,明确基因诊断,分析基因型与表型的关系,为进一步的遗传咨询、产前诊断打下了基础;并对三例PMD先证者家系中的5例胎儿进行产前诊断。方法收集临床资料及周围血提取基因组DNA,采用多重连接依赖的探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)方法应用P022试剂盒进行PLP1基因重复突变检测;DNA直接测序方法进行PLP1突变检测,确定基因突变类型,明确基因诊断。采集4例PLP1重复突变携带者所孕5例胎儿的孕20周羊水细胞进行培养及基因组DNA提取后进行产前诊断。结果 44例佩梅病人根据临床与MRI表现诊断为24例经典型、15例中间型及5例先天型,44例病人中有30例为PLP1基因重复突变,占68.2%;8例(20%)发现PLP1基因点突变,包括c.517CT(p.P173S)、c.709TG(p.F237V)、c.623GT(p.G208V)、c.567CT(p.T156I)、c.353CT(p.T117R)与c.646CT(p.P214S),6例(13.6%)PLP1基因分析均未发现异常;5例产前诊断结果为3例PLP1基因正常、1例PLP1重复突变携带者与1例PLP1重复突变患儿。结论本研究中佩梅病患儿临床表型以经典型为主,PLP1基因的突变类型以重复突变为主,见于所有经典型与绝大多数中间型PMD,PLP1基因点突变见于所有先天型与部分中间型PMD患儿。本研究对44例PMD患者进行了PLP1基因突变分析,明确了基因诊断,为进一步的遗传咨询、产前诊断打下了基础。成功进行5例PMD携带者胎儿PLP1基因产前诊断,为PMD患者家庭提供了可靠的帮助。

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