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CYP4F2转基因小鼠模型的建立与研究

武晶晶  刘晓亮  刘洪  赵彦艳  
【摘要】:细胞色素P450 4F2(CYP4F2)编码一种ω-羟化酶,是人类肾脏代谢花生四烯酸(arachidonicacid, AA)为20-羟二十碳四烯酸(20-hydroxyeicosatetraenoic acid,20-HETE)最主要的酶,20-HETE具有收缩血管和调节离子稳态的重要作用,CYP4F2因而是原发性高血压的重要候选基因之一。本课题组前期研究已证明CYP4F2基因调控区SNP与高血压表型相关,为进一步研究其在高血压发生发展中的作用,本研究建立了人CYP4F2转基因小鼠模型。为了实现CYP4F2在肾脏的优势表达,我们选择肾脏雄激素调节蛋白(kidney androgen -regulated protein,KAP)启动子构建CYP4F2转基因小鼠。KAP是小鼠肾脏近端小管呈雄激素反应性表达的高丰度蛋白,选择KAP启动子异源性驱动CYP4F2在转基因小鼠肾脏高表达,亦将为实现CYP4F2的可调节诱导表达提供条件。本研究通过显微注射技术产生转基因原代小鼠。PCR及Southern blot双重鉴定了阳性小鼠的基因型。Western blot结果表明KAP启动子能够驱动CYP4F2在转基因小鼠肾脏呈现高表达,雄性肾脏表达明显高于雌性,此外性激素反应性器官(睾丸、附睾或子宫、卵巢)表达明显。对转基因小鼠的血压测量证明CYP4F2转基因小鼠模型呈现高血压表型,并且转基因小鼠血浆和尿中氧化应激相关指标与对照鼠有显著差异。以KAP启动子构建的CYP4F2转基因小鼠模型成功的实现了CYP4F2在肾脏高表达,并呈现高血压表型,雄激素诱导将成为进一步研究CYP4F2功能的有力手段。

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