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MLPA技术检测22q11染色体微缺失

王科  李文灿  王慧君  郑枫芸  陈龙  王国民  马端  
【摘要】:目的22号染色体长臂近端22q11.21-22q11.23片段缺失引起的22q11.2微缺失综合征是人类最常见遗传综合症之一。22q11.2微缺失在DiGeorge综合征(DGS)、圆锥动脉干异常面容综合征(conotruncal anomaly face syndrome)、腭心面综合征(velocardio-facial syndrome,VCFS)中发生率较高。其临床表型变异谱广泛,主要包括心血管异常(室间隔缺损,法洛四联症,主动脉离断等),面容异常,胸腺发育不良,认知、精神障碍等。尽管文献报道90%的患者都有3Mb大小的典型缺失区域,但目前临床主要根据表型来诊断,微缺失的具体情况并不清楚。文献提示患者的临床表现多种多样,缺失片段的大小与临床表型并无直接关系。方法多重连接依赖性探针扩增技术(Multiplex ligation dependent probe amplification,MLPA)是一种非常有效的检测基因拷贝数的技术,比FISH更简单、快速、经济。不仅可以诊断单倍体缺失,而且可以确定缺失区段的大小。我们采用商品化的MLPA试剂盒(P250),检测32例VCFS散发核心家系,45例复杂先心病例(包括VSD、ASD、TOF和PDA等)和一个怀疑为VCFS的家系先证者。结果32例临床诊断为VCFS的患儿有28例有典型的3M的22q11微缺失,3例为1.5M非典型缺失,另1例未发现缺失;45例复杂先心病例发现了28(62%)例微缺失。各病例探针具体缺失情况有所不同,如NKFZp566在VCFS患者中除一例外均缺失(30/31);NEBL探针信号在先心患儿中有1/2-2/5比例的降低(18/28),此基因对于综合征的具体作用并不清楚,可能与心脏特异性细肌丝的稳定有关;AI651963在先心病患者与VCFS患者缺失情况有所不同,VCFS组增高2倍(26/30),而在先心病组中并无此表现(0/28);TBX1在172,301位置为双向性变化,排除了SNP的影响,表明TBX1拷贝数变异可信,其变化倍数为0.5、1、1.5、2、3倍。我们通过对怀疑为VCFS的家系的先证者进行22q11微缺失检测,排除了微缺失可能。结论22q11微缺失是一种常染色体显性遗传,微缺失患者其下一代发病率高,表型可能更重。由于目前没有推广基因诊断,不利于遗传咨询和优生。因此,对于曾经有22q11微缺失综合征孕产史的夫妇、自身是22q11微缺失患者的夫妇或者宫内监测到胎儿有心脏锥干畸形的夫妇,有必要做产前基因诊断,检测胎儿是否存在微缺失。此外,对于临床诊断或疑似微缺失的病例及圆锥动脉干畸形患儿应常规进行微缺失的基因检测,以明确是否有基因缺失。MLPA可以取代FISH成为临床诊断22q11微缺失或微重复的一种手段。

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