两个HSP家系的致病基因定位以及突变鉴定

【摘要】：遗传性痉挛性截瘫(Hereditary spastic paraplegia,HSP),是以脊髓锥体束退行性病变为主要表现的神经系统变性疾病,临床上以进行性步态改变、下肢肌张力增高及腱反射亢进、出现病理反射为主要特征,部分病人最终失去行走功能。具有高度的临床异质性和遗传异质性。到目前为止,已经发现有40余个HSP疾病基因的相关位点,其中20个基因已经被克隆。常染色体显性遗传的位点有19个,已克隆9个基因。目的确定两个常染色体显性遗传HSP家系的致病基因。方法对收集到的两个家系的患者均进行详细的临床检查,确定遗传方式;用已报道的常染色体显性遗传HSP 9个已克隆基因的多态性标记进行等位基因共享分析,在确定共享的基础上用连锁分析确定家系的致病候选基因;通过外显子及旁侧区域测序,确定基因突变细节;用AS-PCR对家系其他成员进行突变检测。结果家系1的致病基因定位于SPG3A,家系2的致病基因定位于SPG4(SPAST基因)。对这两个家系的先证者进行基因测序,家系1的致病突变为SPG3A基因c.1120CT(p.R239C),为已报道突变;家系2的致病突变为SPAST基因c.1196CA(p.S399X),为新突变。AS-PCR检测,家系1其余患者均获得相同的点突变,在近亲婚配的分支家系中检测到纯合子患者,检测到1个表型正常的个体为外显不全。结论确定了2个HSP家系的致病基因及突变细节,发现1个新的SPAST基因新突变。