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Smad3在胎肝和胚胎干细胞造血中发挥不同功能

兰雨  刘兵  侯宁  杨晓  
【摘要】:造血的发生经历了相对独立的两个阶段——卵黄囊的原始红系造血(primitive erythropoiesis)和在主动脉-性腺-中肾区发生但以胎肝为主要扩增器官的永久造血 (definitive hematopoiesis)。Smad3主要参与介导转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信号,既往研究提示该基因可能和造血干细胞稳态的维持相关, 其基因敲除小鼠出现包括免疫系统在内的多种缺陷使对其造血功能的评估受到诸多继发因素的干扰。我们利用 Smad3基因敲除小鼠模型和 Smad3双等位基因敲除的胚胎干细胞系,初步分析了 Smad3基因敲除对于造血发育的影响。首先,我们采用造血集落形成、免疫磁珠分选和流式细胞检测等手段,发现突变小鼠胎肝的成熟血细胞和不同阶段的造血前体细胞数量正常,但其造血集落形成对 TGF-β1抑制效应的反应性减弱。此外,Smad3基因敲除的胎肝 TGF- β受体表达水平上调,TGF-β1作用后 Smad2磷酸化提前。这些结果表明,虽然 Smad3基因敲除小鼠的永久造血发生无明显缺陷,但存在 TGF-β/Smad 信号通路中的分子代偿。最后,胚胎干细胞体外造血分化体系的研究显示:Smad3基因敲除胚胎干细胞的永久造血发生提前并增强。而原始红系造血显著减少,后者和 MAPK 信号通路的活化不足可能有关。上述研究数据反映了 Smad3对原始红系造血发生的必要性,而对永久造血并不重要,从而丰富和深入了我们对 Smads信号通路调节造血发育的认识。

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