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母系遗传药物性聋与非综合征性聋的分子遗传机制与功能研究

赵辉  管敏鑫  杨伟炎  
【摘要】:我们对一个母系遗传的氨基糖甙类药物性聋和非综合征聋中国大家系进行遗传学分析: 在没有接受氨基糖甙类抗生素时,一些母系遗传的成员表现为程度不等的迟发/进行性听力下降.平均发病年龄白55岁(第2代)逐渐提前到10岁(第5代)。氨基糖甙类药物可导致母系成员听力下降,而且患者接受药物的年龄似乎与听力下降程度有关。对该家系成员进行线粒体 DNA 测序发现:高度保守的12S rRNA 基因中1494位点 C 突变为 T,并且为同质性突变, 该 C1494T 突变可以使12S rRNA 形成新的 U1494-1555A 碱基配对,与耳聋相关的 A1555G 突变所造成的 C1494-1555G 碱基配对结构相类似。当培养液中含有氨基糖甙类抗生素时,有 C1494T 突变的4名听力下降者和2名听力正常成员的淋巴细胞系的细胞倍增时间较对照组淋巴细胞系显著延长,并且突变的淋巴细胞系的细胞氧消耗率显著降低。随后,将从该家系成员的淋巴细胞中的线粒体分别转移到线粒体 DNA 缺乏的#61554:0206细胞中,分形成各自的融合细胞系,对耳聋相关的线粒体12S rRNA C1494T 突变的生化特性进行研究。其中有来自2名听力正常者的6个融合细胞系、来自听力下降者的9个融合细胞系,均有线粒体 DNA C1494T 突变,对它们的线粒体蛋白质合成进行同位素标记,发现其线粒体蛋白质合成速率分别比对照组4名成员的12个融合细胞系下降了38%和43%。显然,这些缺陷可以导致携带 C1494T 突变的融合细胞(不论米白听力正常者还是来自听力下降者)的细胞总体呼吸率下降或苹果酸/ 谷氨酸、琥珀酸/二磷酸甘油或 TMPD/抗坏血酸所始动的呼吸率下降。而且,和对照组的细胞系相比,有 C1494T 突变的听力正常者或听力下降者的融合细胞系在含有/不含有高浓度巴龙霉素的 DMEM 培养液中,细胞倍增时间比值呈非常显著的一致性增加。通过此课题研究,观察剑的这些资料直接证明了线粒体 DNA C1494T 突变与氨基糖甙类药物性聋和非综合征性聋有关。我们的试验结果也首次以直接的生物化学证据证明:线粒体12S rRNA 的 A 点是氨基糖甙类药物性聋的主要作用靶点;另外,我们的试验首次表明细胞核背景在线粒体 DNA 12S rRNA 基因 C1494T 突变导致的非综合征性聋和氨基糖甙类药物耳毒性的发病过程中起着重要作用。

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