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低剂量藻毒素MC-LR促肝癌发生作用及机理探讨

徐昌志  孙韩艳  黄蓓  
【摘要】:水华蓝藻优势种微囊藻产生的藻毒素危害巨大,其结构为环状七肽,目前发现有60多种异构体。其中以MC-LR、RR、YR毒性最大。MC-LR作为一种肝毒素,能够引起肝肿胀、肝炎,甚至诱发肝癌。目前对其毒性机理的研究公认的是MC-LR能够专一性抑制PPl和PP2A,在高浓度情况下能引起bc1-2,p53,c-mye,bax等改变并损伤线粒体介导肝细胞凋亡、坏死,而在低剂量作用下又能促进细胞生长,其促癌机理目前仍然不是很清楚。Akt-mTOR-S6K细胞信号传导通路在促细胞生长及肿瘤发生中起着重要的作用,临床研究表明mTOR与原发性肝癌的发生过程关系密切,相关性从15%到41%。本研究结果证明:在体外试验中,0.39μg/mlMC-LR在处理正常肝细胞FHL7702和肝癌细胞HepG2 24h后达到20%左右的促生长率。在用不同的剂量组合(1μg/kg、10μg/kg、20μg/kgMC-LR组、1μ/kgMC-LR+DEN、10μg/kgMC-LR+DEN、20μg/kgMC-LR+DEN组和单独DEN组以及空白对照组)对经过大部肝切除后的SD大鼠进行腹腔注射实验结果显示,4个月后1μg/kgMC-LR与DEN(二乙基亚硝胺,10mg/kg)组合表现出强烈的促进肝癌发生的效果,而MC-LR单独组并不能致癌,但肝重/体重比增加。在MC-LR促进癌变过程中能够观察到肝细胞肿大、透明化、空泡化、肝硬化及异型细胞的产生,并能引发GSTPi(谷胱甘肽-S-转移酶)的大量表达。免疫印迹法初步显示MCLR能在体内外改变mTOR和S6K的磷酸化水平,预示着MCLR在促癌的过程中与可能与mTOR相关。MCLR和mTOR通路之间关系的研究为探讨原发性肝癌发生发展机制提供了新的思路。

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