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远志皂苷对Aβ_(1-40)诱导小鼠及PC12细胞痴呆模型保护作用机制的探讨

陈勤  陈庆林  金蓓蓓  
【摘要】:目的:阿尔茨海默病(Alzheimel's Disease,AD)是一种临床上以智能损害为主,并伴有各种精神症状和行为障碍的致死性神经退行性疾病,病理特征表现为神经细胞内出现神经纤维缠结、细胞间山现老年斑(SP)以及神经元大量减少。通过体内实验研究Aβ_(1-40)对小鼠学习记忆能力、胆碱能系统损害、tau蛋白磷酸化的影响及远志皂苷的保护作用,并采用体外实验中研究Aβ_(1-40)对PC12细胞凋亡、tau磷酸化、神经递质相关蛋白的影响及远志皂苷的保护作用。方法:体内实验:小鼠单侧海马区脑内立体定位注射凝聚态Aβ_(1-40)制备AD小鼠模型,并用远志皂苷灌胃治疗30 d,采用HE染色观察各组小鼠神经元病理形态的改变;通过Morris水迷宫检测各组小鼠的学习记忆能力;采用生化法检测各组小鼠脑组织匀浆中AchE活性的变化;采用免疫组化法观察小鼠ChAT及tau蛋白磷酸化相关蛋白tau、PKA、PP2A表达的变化。体外实验:建立Aβ_(1-40)致PC12细胞损伤模型,同时远志皂苷共培养干预,MTT法检测各组细胞活力;流式细胞术(FCM)检测各组凋亡率;HE染色对比各组细胞形态变化;免疫组化及免疫荧光观察各组凋亡相关蛋白(Bax,Bc1-2、细胞色素C)、tau蛋白磷酸化相关蛋白(tubulin、tau、PKA、PP2A)、神经递质相关蛋白(ChAT、突触素、M_1受体)的表达情况。结果:在体内实验中,与模型组相比,高、中剂量组小鼠逃逸潜伏期明显缩短,游泳路程显著变短,穿越平台次数明显增加,海马、皮层神经细胞数量增多,同时脑内AchE活性降低,ChAT的阳性表达均增加,差异均具有统计学意义(P0.0l、P0.05),而低剂量组差别不显著(p0.05)。在体内实验中,与模型组比较,高中低剂量组tau蛋白、PKA表达量明显减少,PP2A表达量增加明显,差异均具有统计学意义(P0.0l、P0.05),同时药物组细胞活力明显提升,凋亡率明显减少。与模型组相比,高、中剂量组tau蛋白、PKA表达的阳性细胞率显著降低,而tubulin、PP2A、M_1受体、ChAT、突触素等阳性细胞所占的比例明显升高,差异均具有统计学意义(P0.01、P0.05)。结论:远志皂苷苷能减轻Aβ_(1-40)对神经细胞的毒害,通过调节AchE和ChAT活性,间接增加Ach含量来改善AD小鼠的学习记忆功能;远志皂苷可以通过上调PP2A,下调PKA,平衡tau的磷酸化程度,从而缓解神经纤维缠结;体外实验中,远志皂苷可能通过调节Bax、Bc1-2、Cyt-C等凋亡蛋白的表达来抑制细胞凋亡,减轻Aβ_(1-40)对PC12细胞的毒害;远志皂苷能够调节PKA和PP2A的表达,减少tau蛋白的含量,增加tubulin的表达,表明其可以缓解tau蛋白的过度磷酸化,保护神经元的细胞骨架系统,进而推断远志皂苷能够减轻AD患者脑内神经元的神经纤维缠结、保护神经元骨架系统的物质转运功能;体外实验中,远志皂苷能增加Aβ_(1-40)损伤的PC12细胞的M_1受体、ChAT的表达量以及突触素密度,表明其可以改善受损神经元的胆碱能系统。

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