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Shp2 mediates the estrogen biological action as a novel association protein of the estrogen membrane receptor in breast cancer

【摘要】:正The tyrosine phosphatase Shp2 is over-expressed in most of cases of breast cancer,and involved in breast carcinogenesis,especially metastasis.However,the mechanism of shp2 action in breast cancer cells is still unknown.The expression pattern of shp2 in breast tumors is related to that of estrogen receptor,and the expression of Gab2,the shp2 pattern protein,was found to be induced by E2 in breast cancer cells.Therefore,we reasoned that shp2 may be expressed in respond to estrogen signal and mediated estrogen action in breast cancer.To test this,the present study demonstrated that estradiol(E2) stimulated Shp2 expression at a time-dependent manner in breast cancer cell line MCF7 and Bcap37,and found that Shp2 bound to the complex containing membrane estrogen receptor(ER) a and Insulin-like growth factor 1 receptor(IGF-1R) and facilitate estrogen to phosphorylate Erk and Akt in MCF7 cell after 15 minutes treatments of E2.Furthermore,Shp2 was involved in several bio-effects of membrane ER(mER) initiated pathway in breast cancer cell.The specific inhibitors(pshpl and pshp4) or small interference RNAs of Shp2 remarkably suppressed E2-induced non-genomic or genomic gene transcription (Cyclin D1 and TFF1),and inhibited E2-stimulated rapid DNA synthesis and late effects on cell growth at a dose dependent manner.At last,we found that the nuclear import of an estrogen receptor related protein(ERR) a induced by E2 was stopped by Shp2 inhibitors,indicating that ERRa was involved in mERa-Shp2 pathway to regulate the genomic gene transcription.These results demonstrated that Shp2 associated the membrane initiated pathway of estrogen by binding to mER and mediated both early and late bio-effects of estrogen in breast cancer.Our finding suggests a new mechanism in Shp2 action,provides a novel associated protein of mER signal,and strong promotes the understanding on the development of breast carcinogenesis.

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