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齐墩果酸肟醚类化合物作为氨基己糖生物合成抑制剂的设计、合成及活性研究

赵汗青  张建军  梁晓梅  王道全  
【摘要】:氨基己糖(己糖胺)生物合成途径(HBP)存在于所有的生物群体,其产物氨基葡萄糖-6-磷酸(GlcN-6-P)为几丁质生物合成前体—脲苷二磷酸酯-N-乙酰胺基葡萄糖(UDP-GlcNAc)的生物合成的唯一底物。其产物N-乙酰氨基葡萄糖-6磷酸(GlcNAc-6-P)是细菌细胞壁的主要组成部分之一,是细菌中肽聚糖和脂多糖的前体物质,也是真菌、昆虫和甲壳类动物的几丁质的原料。主要受一个限速步骤的控制调节,此步骤的速率是由己糖胺酶(本文用GlmS表示)催化决定:D-果糖-6-磷酸+L-谷氨酰胺→D-葡糖胺-6-磷酸+L-谷氨酸。具体催化反应过程如下所示:此反应是首步、不可逆反应。对真菌和细菌而言,GlmS的失活或被抑制而导致的GlcNAc-6-P的缺失是致命的,而对于哺乳动物却不会致死,其活性因组织而异。由于其所具有的独特安全性和高度选择性,因而以GlmS为靶标的抑制剂的探索日益引起人们关注。齐墩果酸(Oleanolic acid,OA),属五环三萜类天然产物,广泛存在于白花蛇舌草、山楂、丁香、大枣、女贞子等植物中,是治疗黄疸型肝炎和慢性肝炎的常用药物。齐墩果酸及其衍生物还具有护肝、抗炎、抗高血脂及抗肿瘤等多种生物活性。近年来从多种天然产物中发现了许多齐墩果酸的衍生物,其生物活性研究引起了人们的广泛关注。为了获得更为高效的衍生物,对该类化合物的结构进行修饰和化学改造以及作为医药、农药的研究很长时间以来都是国内外许多课题组的前沿课题。2011年Shimoga M.V.等人研究报道了过岗龙酸(entagenic acid,EA)的抑制GlmS活性,鉴于OA和EA的结构特点,我们曾引入农药有效活性基团肟酯结构,设计并合成了一系列齐墩果酸肟酯类化合物(化合物1),并研究了其生物活性。发现部分化合物具有一定的酶抑制活性和杀菌活性。在此基础上,我们用应用范围更广,效果更明显的农药活性基团肟醚结构替代肟酯结构,设计并合成一系列新型齐墩果酸肟醚类化合物(化合物2),通过研究其生物活性,发现先导化合物,比较肟醚和肟酯结构的活性差异,综合分析测定结果和已有研究数据,为该类化合物的结构-活性关系的深入研究和先导结构的优化奠定基础。在合成过程中,先使齐墩果酸C-28羧基分别生成苄酯和甲酯。然后氧化3-OH,盐酸羟胺作用下制成肟,与对应卤代烷在碱性条件下生成相应肟醚,得到对应目标化合物。所得36个化合物均为新化合物,目标化合物结构经核磁共振波谱,MS确证。利用蛋白的过表达方法制备白色念珠菌的GlmS,采用Elson-Morgan法测定在595nm的吸收度,从而测得GlcN-6-P的量,进而测定抑制剂的GlmS抑制活性。结果表明部分化合物表现出一定的酶抑制活性。用苗床立枯病,茄棉疫病,苹果轮纹病,棉花炭疽病,黄瓜灰霉病,棉花枯萎病,梨黑斑病,芦笋茎枯病,番茄叶霉病,苗床猝倒病作为测定菌种,采用菌丝生长速率测定法进行化合物杀菌活性测定。设空白对照并以百菌清和齐墩果酸为药剂对照,测定3次重复。初筛实验结果表明部分化合物表现出较好的杀菌活性,整体活性较肟酯类化合物好。带有强吸电子取代基团的活性要略优于给电子取代基团的活性。而C-28羧酸的不同基团保护对于活性结果影响不是十分明显,但相比较来看,甲基取代肟醚相对杀菌活性较好。进一步研究正在进行中。

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