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齐墩果酸肟酯化合物作为己糖胺酶(GlmS)抑制剂的设计、合成及活性研究

赵汗青  郑鹭飞  张建军  梁晓梅  王道全  
【摘要】:氨基己糖(己糖胺)生物合成途径(HBP)存在于所有的生物群体,其产物氨基葡萄糖-6-磷酸(GlcN-6-P)为几丁质生物合成前体—脲苷二磷酸酯-N-乙酰氨基葡萄糖(UDP-GlcNAc)生物合成的唯一底物。其产物N-乙酰氨基葡萄糖-6-磷酸(GlcNAc-6-P)是细菌细胞壁的主要组成部分之一,是细菌中肽聚糖和脂多糖的前体物质,也是真菌、昆虫和甲壳类动物的几丁质的原料。GlcNAc-6-P的生物合成主要受一个限速步骤的控制调节,此步骤是由己糖胺酶(本文用GlmS表示)催化决定:D-果糖-6-磷酸+L-谷氨酰胺→D-葡糖胺-6-磷酸+L-谷氨酸。具体催化反应过程如下所示:该反应是氨基葡萄糖生物合成途径中首步、不可逆生化反应。对真菌和细菌而言,GlmS的失活或被抑制而导致的GlcNAc-6-P的缺失是致命的,对于哺乳动物,因其寿命较长,短时间损耗氨基糖库不会致死。由于GlmS所具有的独特安全性和高度选择性,因而以其为靶标的抑制剂的探索口益引起人们关注。目前国内外只在医药方面有初步的研究,在农药方面还未见报道。齐墩果酸(Oleanolic acid,OA)属五环三萜类天然产物,广泛存在于白花蛇舌草、山楂、丁香、大枣、女贞子等植物中,是治疗黄疸型肝炎和慢性肝炎的常用药物。齐墩果酸及其衍生物还具有护肝、抗炎、抗高血脂及抗肿瘤等多种生物活性。近年来从多种天然产物中发现了许多齐墩果酸的衍生物,其生物活性引起了人们的广泛关注。为了获得更为高效的衍生物,对该类化合物的结构进行修饰和化学改造以及作为医药、农药的研究一直是国内外许多课题组的研究热点。文献调研发现,在2011年Shimoga M.V.等研究报道了过岗龙酸(entagenic acid,EA)能够较好的抑制GlmS活性,鉴于OA和EA结构的高度相似性,以OA为先导引入农药有效活性基团肟酯结构,首次设计、合成了一系列新型齐墩果酸肟酯类化合物(如图),并研究其杀菌活性。在合成过程中,先使齐墩果酸C-28羧基分别生成苄酯和甲酯,以及甲酯化产物还原得到醇,进而用酰基保护。然后氧化3-OH,盐酸羟胺作用下制成肟,与对应羧酸生成肟酯,最后脱掉保护基团得到对应目标化合物。所得48个化合物均为新化合物,目标化合物结构经核磁共振波谱、MS确证。杀菌活性测定:用苗床立枯病、茄棉疫病、苹果轮纹病、棉花炭疽病、黄瓜灰霉病、棉花枯萎病、梨黑斑病、芦笋茎枯病、番茄叶霉病、苗床猝倒病作为测定菌种,采用菌丝生长速率测定法进行化合物杀菌活性测定。以丙酮为溶剂制备5 000μg/ml的待测药剂,测定时稀释制备50μg/ml的含毒PDA培养基,设空白对照并以百菌清为药剂对照,测定3次重复。研究结果表明部分化合物表现出良好的杀菌活性,抑制率在80%以上,为该类化合物的结构—活性关系的深入研究和先导结构的优化奠定基础。

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