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参与丝状真菌曲霉多药抗性的分子转录和蛋白表达的调控途径

蒲莉  蒋鹤春  王莎  张石柱  陆玲  
【摘要】:在医学界,随着高效广谱抗生素的广泛应用、抗肿瘤治疗的深入开展,器官移植和外科其他介入性治疗的不断应用,侵袭性真菌感染的发生呈现上升趋势,严重深部真菌感染的死亡率可达80%以上,尤其是列于侵袭性曲霉病目前几乎无特效药。在农业上,真菌病害是植物病害中数量最大的一类,约占病害总数的70-80%,大部分真菌病害是局部性侵染病害,表现为坏死、腐烂、畸形等症状。由于真菌在进化上和人类比较接近,用于治疗真菌感染的药物非常有限,这些药物在临床上的长期使用所带来的耐药性使得原本不多的抗生素选择形势更加严峻,因此,对病原真菌耐药性的研究就成为治疗真菌感染疾病和控制农作物真菌病害迫切需要解决的问题。位于质膜及细胞器膜的ABC超家族的药物外排泵的功能性高表达被认为是真菌多药耐药性的主要原因。然而,其调控机制并不清楚。有研究表明EDTA明显增强潮霉素对烟曲霉感染免疫缺陷小鼠的治疗效果,提示钙信号系统可能参与烟曲霉对药物的耐受。鉴于此,我们以构巢曲霉和烟曲霉为研究模型,分别构建钙信号系统过表达和失活突变株,研究钙信号系统阻断剂BAPTA、EGTA及钙信号系统重要蛋白的缺失菌株背景条件下,真菌对药物的敏感性。同时采用绿色荧光蛋白标记药物外排泵,探究钙信号系统突变株背景下的药物外排泵的表达和靶向膜定位,阐明多药耐性的分子调控机制。令人振奋的是,我们发现钙离子螯合剂EGTA和唑类药物共给药可以明显的增强抑菌效果,缺失钙信号系统的重要蛋白calcineurin或下游转录因子CrzA时,真菌对唑类药超敏感。这些结果清楚地提示我们:钙信号系统参与曲霉对唑类药物的耐受性。本成果将为控制真菌的耐药性和改进现有的治疗策略提供新思路,具有极其重要的科学价值和潜在的应用指导意义。

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