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药用真菌中抗肿瘤蛋白组分研究

梁一  陈义杰  姜帅  孙慧  
【摘要】:大型真菌入药在我国已经有两千多年的历史,世界上第一部药物专著《神农本草经》即记载了灵芝、茯苓、雷丸、猪苓等药用真菌的药效,其具有抗肿瘤、抗病毒、降胆固醇、降血压、抗血小板凝集等活性,尤其抗肿瘤活性引人注目。20世纪50年代,Lucas等人发现几种担子菌子实体的提取物可明显抑制S180细胞的生长,随即药用真菌的抗肿瘤活性成分引起了世界各国科学家的注意。传统观点认为,多糖是药用真菌中主要的抗肿瘤组分。但到目前为止,多糖也仅作为肿瘤治疗的辅助药物使用。药用真菌中是否还有其他重要的抗肿瘤活性成分?本研究小组从药用真菌杨树菇中提取一种活性蛋白提取物Yt,对肿瘤细胞和荷瘤小鼠都具有很强的抗肿瘤活性,且使用同样的方法提取其它三种药用真菌(虫草、灵芝、香菇)的活性蛋白组分在荷瘤小鼠上都表现出相似的抗肿瘤活性。因此,我们提出:除多糖以外,活性蛋白组分是药用真菌抗肿瘤活性的重要成分。首先Yt通过高碘酸-schiff染色法及苯酚硫酸法鉴定为几乎不含多糖成分。使用大孔吸附树脂HP20将Yt分离成Yp(Y-protein,蛋白组分)和Ys(Y-small molecule,小分子化合物),两者各占Yt的59%和41%。2D-gel分析Yp,显示其中蛋白组分约20种,结合质谱测序,仅鉴定到Yp中的3种蛋白(2种lectin和1种丝氨酸蛋白酶),其余蛋白为未知蛋白。Yt对肿瘤细胞(H22、HepG2、HeLa、Hep3B)表现出显著的细胞毒性,对肿瘤组织(S180)具有明显的抑制作用;而对成纤维细胞NIH3T3毒性很低,对正常肌肉组织没有明显毒性。在荷H22的BALB/c小鼠模型上检测到Yt具有显著的抗肿瘤活性,且明显延长小鼠生存期;Yt的抗肿瘤效应有记忆性。Yt在裸鼠上不能抑制肿瘤大小,但可以延长裸鼠生存时间。对其他几种重要的药用真菌(灵芝,虫草和香菇)提取蛋白的抗肿瘤活性,结果表明这些蛋白质成分都具有很强的抗肿瘤活性。我们认为:药用真菌中蛋白质成分有可能是除多糖之外另一种重要的抗肿瘤活性成分。从Yt中我们鉴定了一种主要成分AAL(Agrocybe eagertita lectin,凝集素),性质鉴定和基因克隆分析表明AAL为一种半乳糖凝集素,具有很好的抗肿瘤活性。AAL可以进入肿瘤细胞的细胞核,通过构建突变体等方法证明入核现象与诱导凋亡活性有关。我们初步鉴定了几种可能的相互作用蛋白GRP78,HSP70,MRG15,eEF2,通过多种方法证明MRG15是AAL的核配体,并与AAL诱导凋亡活性有关。糖谱芯片测定表明,AAL与TF抗原(Thomsen-Friedenreich antigen,一种肿瘤抗原)的亲和力最高。我们获得了AAL-TF复合物,并解析了其晶体结构,得到了AAL与TF抗原结合的关键位点。TF抗原在肿瘤细胞和某些免疫细胞表面高表达,我们的研究表明AAL可能结合细胞表面的TF抗原,可以杀伤肿瘤细胞并激活免疫系统而起到抗肿瘤的作用。

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