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CREBH-FGF21轴在运动与二甲双胍干预db/db小鼠肝脏糖代谢中的作用机制研究

刘小玮  张媛  刘宇婷  陆矫  张蕴琨  
【摘要】:研究目的:随着生活水平的逐步提高,人们的生活方式逐渐向高脂饮食与低身体活动量转变,慢病发病率逐年增加。我国已成为2型糖尿病(T2DM)患者最多的国家,寻求经济高效的T2DM防治方法是目前研究的热点。环磷腺苷效应元件结合蛋白H(CREBH)是由CREB3L3基因编码并在肝脏中特异性表达的转录因子,可调控具有治疗T2DM作用的成纤维细胞生长因子21(FGF21)的表达。FGF21是成纤维生长因子家族中的一员,主要由肝脏分泌,其可抑制肝脏糖异生关键酶磷酸烯醇丙酮酸激酶(PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶(G6pase)的表达,减少肝脏葡萄糖输出,降低血糖水平改善T2DM。因此有学者提出CREBH-FGF21轴的概念,并揭示该轴可通过调控能量代谢缓解肝脏脂肪变性并增加胰岛素敏感性等作用。运动是治疗T2DM的有效方式,其可通过促进肝脏FGF21的表达并提高血清FGF21水平,改善肝脏糖脂代谢,从而降低血糖。二甲双胍是治疗T2DM的一线药物,可促进FGF21表达,降低血糖和缓解胰岛素抵抗,从而改善肝脏糖脂代谢治疗T2DM。本文研究运动与二甲双胍干预对db/db小鼠血糖、肝脏糖异生相关指标及关键酶活性与含量、CREBH-FGF21轴蛋白表达的影响。探讨CREBH-FGF21轴参与运动与二甲双胍调节db/db小鼠肝脏糖代谢的机制,为运动结合二甲双胍对T2DM的防治提供参考。研究方法:本研究以40只7周龄db/db小鼠为研究对象,标准鼠粮和凉白开喂养,自由饮食,环境温度22±2℃。适应性喂养一周后将小鼠随机分为四组:安静对照组(C组)、单纯有氧运动组(E组)、单纯二甲双胍组(M组)、有氧运动+二甲双胍组(EM组),每组7-10只。C组小鼠安静饲养并给予纯水灌胃,M、EM组小鼠每天给予300mg/kg的二甲双胍水溶液灌胃。E、EM组小鼠跑台上适应性运动一周(5天/周,2-7m/min,10min/天)后,接受8周速度每周递增的跑台运动(5天/周,坡度为0°)。具体运动方案为:第1周速度7m/min,30min/天;第2周9m/min,30min/天;第3周10m/min,30min/天;第4周,10m/min,40min/天;第5-6周11m/min,40min/天;第7-8周12m/min,40min/天。每周检测小鼠体重,每周休息时间禁食12h,采小鼠尾部末梢血测空腹血糖(鱼跃,586型)。两周一次采尾部末梢血测小鼠安静血乳酸水平(EKF,型号:Lactate-Scout)。8周干预结束后处死小鼠,取血清、肝脏组织。检测血清FGF21水平,试剂盒检测肝脏糖原含量PEPCK和G6pase活性,免疫组化观察肝脏FGF21分布,免疫印迹法检测肝脏CREBH、FGF21、PEPCK、G6pase蛋白含量。所得结果用均数±标准差(mean±SD)表示,使用GraphPadPrism对数据进行单因素方差分析组间差异并作图。取P0.05表示差异具有统计学意义,P0.01表示差异统计学意义极其显著。研究结果:(1)经8周干预后,与C组相比E、M组小鼠体重显著下降(P0.01),而EM组体重无显著差异(P0.05)。与C组相比8周干预后E、M组小鼠空腹血糖水平无显著变化(P0.05)。EM与C组相比空腹血糖显著下降(P0.05)。(2)EM组与C组相较肝脏PEPCK、G6pase活性以及糖原含量均显著下降(P0.05),E、M组肝脏PEPCK、G6pase活性无显著变化(P0.05)。与C组相比,EM组肝脏PEPCK含量显著降低(P0.05),E、EM组肝脏G6pase含量下降(P0.05)。(3)与C组相比,M组小鼠血清FGF21水平升高约7倍(P0.01),E、M组小鼠血清FGF21水平无显著变化(P0.05)。肝脏FGF21免疫组化结果显示,与C组相比E组FGF21阳性面积无显著性差异(P0.05),M组FGF21染色面积较大,颜色更深,阳性面积显著增加(P0.05),EM组肝脏组织中存在大量脂滴空泡,FGF21染色较浅,面积显著减少(P0.01)。与C组相比,E组、M组肝脏CREBH相对蛋白含量下降但无显著性差异(P0.05),EM组肝脏CREBH含量显著下降(P0.05)。E组肝脏FGF21相对蛋白含量较C组显著下降(P0.05),M组肝脏FGF21含量显著增加(P0.05),而EM组FGF21含量无显著变化(P0.05)。研究结论:单纯运动显著促进db/db小鼠肝脏糖原合成,肝脏糖异生作用无明显改变,降糖效果不佳。单纯二甲双胍干预对糖异生调节作用不显著,但出现肝脏FGF21表达增高。而运动结合二甲双胍可下调CREBH-FGF21轴,显著抑制糖异生酶活性及含量,降低肝脏糖异生水平,降糖效果显著。

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