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线粒体铁蛋白在神经细胞损伤中的保护作用及其机制

常彦忠  石振华  武文双  聂广军  赵保路  白雪  郑鑫  
【摘要】:铁是机体代谢所必需的微量元素之一,参与细胞的许多代谢过程,如氧的运输、DNA的合成、氮的固定、电子传递及光合作用等,铁过载可以引发神经退行性疾病、细胞凋亡以及有害自由基的产生,导致细胞膜、蛋白质及核酸的损伤,这也是导致帕金森氏症(PD)和阿尔茨海默病(AD)的重要原因之一。越来越多的实验证据表明,脑中过载的铁参与了PD和AD发生的病理过程,机体预防铁损伤的主要策略是将铁储存在铁蛋白ferritin中。在灵长类、啮齿类等动物体内含有三种铁蛋白,分别是胞质铁蛋白的H亚基、L亚基和线粒体铁蛋白(MtFt)。MtFt是2001发现的由一个无内含子的基因编码的新蛋白,蛋白前体在细胞质中合成,在信号肽的引导下进入线粒体进行酶切反应,成熟的表达产物定位于线粒体上。近年对MtFt的功能进行了较为详尽的研究,大致可以分为以下几方面:(1)亚铁氧化酶活性对MtFt的序列分析表明,人的MtFt和胞质的H亚基具有更高度的同源性,而H亚基的主要功能是将二价铁氧化成三价铁。经分光光度法和化学方法等证实MtFt也有这种活性。与H亚基相比,MtFt的亚铁氧化酶活性不能再生,而且其氧化活性也比较低,MtFt能够结合并且催化24个二价铁氧化成三价铁。(2)储铁功能MtFt同胞质ferritin一样能够截获过多的铁,这一功能对线粒体来说可能是必不可少的,因为线粒体是血红素和Fe/S蛋白复合体合成的场所,总是暴露在高铁流动的环境中,而线粒体在其呼吸链的电子传递过程中又会产生ROS,它和铁通过Fenton反应可以转化为更强活性的对细胞有毒性的自由基,所以MtFt以截获铁的形式储存铁以减少自由基的产生而保护细胞免受氧化损伤。(3)调节胞质铁平衡分别用人和小鼠的MtFt转染Hela细胞和H1299细胞,结果显示,过表达的MtFt使转铁蛋白受体TfR表达增加,铁调节蛋白IRP的RNA结合活性增加,胞质中ferritin减少,外加铁孵育细胞,增加的铁迅速进入细胞质铁蛋白和线粒体铁蛋白,MtFt的过表达造成了铁在胞质和线粒体的重新分配,而且这种效应可以被铁螫合剂增强。这些结果表明胞质中的铁进入线粒体中被MtFt捕获,所以MtFt的表达可以从某种程度上调节着胞质铁的平衡。近年来,我们实验室对于MtFt在PD、AD等神经退行性疾病中的作用进行了大量的实验研究。利用神经毒剂6-OHDA和鱼藤酮处理人的神经胶质母细胞瘤细胞系SH-SY5Y细胞制造PD细胞模型,结果证实,MtFt在保护神经细胞线粒体免受由6-OHDA和鱼藤酮诱导引起的氧化损伤中具有重要的保护作用。其机制可能是通过调节细胞内的铁代谢,抑制Fenton反应,从而减少活性氧和过氧亚硝基的生成,降低脂质过氧化水平,防止线粒体膜电位崩溃,保持细胞内钙离子平衡,阻止细胞内可变铁池LIP的增加和的释放,抑制凋亡信号通路上促凋亡蛋白的表达,维持抗凋亡蛋白的表达等多途径而起到对细胞的保护作用的。另外,我们还首次证实MtFt在大鼠的海马区有内源性高表达,并且在12、44及88周时其表达量具有年龄依赖性。利用神经毒剂Aβ分别处理成年大鼠和SH-SY5Y细胞制造AD动物及细胞膜性,结果表明,MtFt在保护神经细胞线粒体免受由Aβ诱导引起的氧化损伤中具有重要的保护作用。其机制可能是通过调节铁代谢,抑制Fenton反应,从而减少活性氧,降低脂质过氧化水平,防止线粒体膜电位的崩溃,阻止LIP的增加和细胞色素的释放,抑制细胞凋亡蛋白caspase-3的切割,Erk/P38信号通路在MtFt的保护作用过程中起着重要的作用。综上所述,MtFt在神经细胞中的高表达可以十分有效地防止PD、AD的发生,显著抑制由神经毒性引起的神经细胞的凋亡,起到神经保护作用。本研究结果对于人们深入了解PD、AD的致病机理并对今后对于PD、AD患者的治疗都具有重要的临床意义。

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