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伊立替康对胃癌高侵袭转移细胞株OCUM-2MD3体外抗肿瘤作用的实验研究

李勇  赵群  王威  刘军  范立侨  马志学  刘品一  宋振川  王力利  焦志凯  张志栋  赵雪峰  王冬  刘羽  
【摘要】:目的:伊立替康(ninotecan,CPT-11)是羟喜树碱的衍生物,为特异性拓扑异构酶I(topoismerase I,Topo- I)抑制剂,其与Topo—I—DNA形成的复合物结合,稳定此复合物,从而使断裂的DNA单链不能重新接合。通过特异性阻断DNA复制、转录及重组而发挥抗肿瘤作用。经国内外实验室及临床I、Ⅱ实验研究证实,CPT-11对多种肿瘤细胞株有较高的抑制率,且对很多实体肿瘤有肯定的疗效[1],具有抗瘤谱广,毒副反应少等优点。目前国内尚未见关干伊立替康对胃癌高侵袭转移细胞株的体外抑制作用及其作用机理的报道。本研究拟探讨CPT-11对人胃癌高侵袭转移细胞株 OCUM-2MD3的体外增殖作用的影响及其作用机制。方法: 人胃癌高侵袭转移细胞株OCUM-2MD3于DMEM培养液中 (含10%热灭活胎牛血清),在37℃、5%的CO2、饱和湿度下培养传代。MTT法检测0.97、1.94、3.88、7.75、15.5、31、 62、124μg/mL 8个不同浓度伊立替康分别作用24、48、72h 后对细胞增殖的抑制效应并计算抑制率。利用中效原理方程计算各时段药物作用的中效浓度(IC50)。检测 CPT-11对 OCUM-2MD3细胞作用的时间效应和剂量效应。利用流式细胞仪分析伊立替康作用24h前后细胞周期的分布及凋亡情况。结果:CPT-11对胃癌高侵袭转移细胞株OCUM-2MD3的体外增殖有明显的抑制作用。在相同时间段不同药物浓度 CPT-11对OCUM-2MD3细胞的抑制率差异有显著性(P 0.01),即随着药物浓度的增加抑制作用就越明显,有浓度依赖关系。而在相同药物浓度时,作用不同时间,其抑制率差异也有显著性(P0.01),即随着作用时间延长抑制率呈明显上升趋势,有时间依赖关系。且药物浓度与药物作用时间之间有交互作用(P0.01),即随着CPT-11作用时间及药物浓度的增加,CPT-11对OCUM-2MD3细胞的增殖抑制作用就越明显,用124μg/mL CPT-11作用72h后,OCUM- 2MD3细胞生长抑制率可达80.6%。CPT-11作用24h、48h、 72h的中效浓度IC50分别为49.889 μg/mL、9.775 μg/ mL、6.481 μg/mL。流式细胞仪分析显示以1/2中效浓度 (IC50)24.945μg/mL CPT-11处理24h后,对照组细胞周期分布为G0/G1期39.30%±4.81%,S期37.40%± 3.91%,G2/M期23.33%±8.05%,用药组为G0/G1期 56.50%±7.69%,S期43.90%±7.69%,G2/M期消失,细胞周期被阻滞于G0/G1及S期。流式细胞仪检测凋亡率分别为1.00%±0.11%,34.29%±0.79%,用药组凋亡率明显升高,差异有显著性(P0.01),出现明显的凋亡峰。结论:伊立替康能够明显抑制人胃癌高侵袭转移细胞株OCUM-2MD3 的体外增殖活性,其作用机制包括:1.伊立替康通过抑制拓扑异构酶I而有效抑制了细胞DNA的复制,从而使细胞出现周期停滞在G0/G1及S期,抑制细胞增殖;2.伊立替康可通过诱导细胞凋亡的作用而有效抑制OCUM-2MD3的增殖。

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