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G蛋白偶联甲酰化肽受体(FPR)在人恶性胶质瘤的快速生长中的作用:FPR促进胶质瘤细胞的成瘤性

卞修武  周烨  乐颖英  龚旺华  张夏  Pablo Iribarren  Rosalba Salcedo  O.M.Zack Howard  WilliamFarrar  王吉民  
【摘要】:目的:G蛋白偶联的甲酰化肽受体(FPR)最先被认为是表达于具有吞噬能力的白细胞一种高亲和性受体,与细菌趋化性肽FMLP结合。新近研究发现,FPR也可表达于非造血细胞并能被宿主源性配体所激活。但它在肿瘤细胞的功能性表达和作用尚不清楚。本研究探讨FPR在胶质瘤生长和血管生成中的作用。方法:本研究首先采用免疫组织(细胞)化学和RT-PCR方法,检测不同分化程度的人胶质瘤组织和细胞系中FPR基因和蛋白表达;采用FMLP结合(激活)FPR后,用细胞趋化试验检测瘤细胞迁移情况,用Western免疫印迹、电泳运动漂移分析(EMSA)、ELASIA等技术检测细胞检测信号转导通路相关信号分子磷酸化改变、HIF1α和NFkB核转位、DNA-NFkB复合物形成以及VEGF产生。应用荧光显微分光技术检测Ca2+流变化,用流式细胞术检测细胞FPR,小管形成试验观察肿瘤细胞诱导内皮细胞HUVEC小管形成情况。用siRNA干扰胶质瘤细胞FPR的功能性表达,观察受干扰细胞在无胸腺裸小鼠的移植瘤形成和生长情况。结果:在人高度恶性的胶质瘤(WHO Ⅲ级和Ⅳ级)组织中的瘤细胞检测到了FPR表达,但在低级别(WHO Ⅱ级)胶质瘤表达阴性;体外研究结果与原位肿瘤相似,即,仅高度恶性起源的胶质瘤细胞系表达该受体(mRNA和蛋白)。激活胶质瘤细胞FPR后,瘤细胞的趋化运动增强,细胞信号转导MAPKs和PI3K通路激活,包括ERK1/2、JNK和Akt.快速磷酸化;FPR激活还诱导了NFkB核转位、形成了DNA-NFkB复合物,并刺激了HIF-1α核转位,使瘤细胞血管内皮细胞生长因子(VEGF)基因和蛋白表达增多。胶质母细胞瘤瘤细胞培养上清能诱导内皮细胞迁移和小管形成,而这种作用可被抗VEGF抗体阻断,提示FPR激活后瘤细胞所产生的VEGF在启动恶性胶质瘤的血管生成中有重要作用。进一步的体内实验显示,高表达FPR的胶质母细胞瘤细胞系U87接种到元胸腺裸小鼠后成瘤性和生长速率高于低表达FPR的SHG-44细胞。采用siRNA干扰FPR表达和功能后,肿瘤生长明显受抑制,进一步验证了上述结果。此外,本研究还证明,坏死的胶质瘤细胞释放出可激活存活胶质瘤细胞所表达的FPR的因子,提示FPR可能还是肿瘤微环境中FPR激动剂的感受器,以利肿瘤生长。结论:高度恶性的胶质瘤细胞表达功能性FPR,并对该瘤成瘤、生长和血管生成有促进作用密切关系。上述结果对于我们认识恶性胶质瘤侵袭生长和血管生成特性以及基于FPR设计治疗措施可能有重要意义。

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