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基于RNA聚合酶半理性设计的微生物细胞工厂鲁棒性研究

霍毅欣  马晓焉  
【摘要】:为维持生存,胁迫环境下的微生物细胞工厂会大幅下调生长及生产相关基因的表达,同时开启抗胁迫相关基因的表达,这将显著削弱生长与生产活动,严重制约生物制造的工业化进程。胁迫环境下基因表达模式转换的根源在于主导抗胁迫基因转录的σ~S取代了RNAP聚合酶(RNAP)中主导生长及生产类基因转录的σ~D。为此,本研究通过改造RNAP核心酶中影响σ因子结合的βflap和β'coiled-coil区域以调节核心酶对σ~D和σ~S的结合能力,协调胁迫环境下两类RNAP的比例,进而实现生长及生产类基因的持续共同表达。本研究成功筛选出了多个可以提升菌株抗胁迫生长与生产能力的RNAP突变体。与野生型RNAP相比,过表达RNAP突变体的菌株在低pH、高渗透压,以及最适条件下的生长速率与菌体量可提高3倍,2,3-丁二醇的产量提高2倍。结构分析表明RNAP核心酶中的σ交互区域发生了结构改变,影响了二者的结合作用。本研究加深了对核心酶与σ因子结合机制的认识,建立了基于RNAP的转录调控策略,将助力高鲁棒性工程菌株的构建。

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