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神经退行性疾病相关蛋白相分离和聚集的调控机制

薛松  龚瑞  何凡奇  罗施中  
【摘要】:蛋白质的液-液相分离(Liquid-Liquid Phase Separation),简称相分离(或相变),作为一种蛋白质的组装形式在多种无膜细胞器(如核仁,PML小体等)的动态组装和维持中起着关键的作用,同时最近的研究表明固有无序蛋白的相分离与包括神经退行性疾病和癌症在内的多种疾病密切相关。因此了解蛋白质相分离的调控机制以及和聚集之间的关系,能为了解疾病的发生机制和寻找治疗方法提供新的途径。本课题组长期从事神经退行性疾病相关蛋白的结构与功能研究~([1,2])。针对U1-70K通过C端无序区域(LC domain)相互作用聚集在在AD病人脑中,本研究主要着力于U1-70K无序序列相分离的分子机制和聚集调控的研究。采用基因工程的方法构建了含有U1-70K无序序列的融合蛋白,通过相关生化实验表明U1-70K的LC区域存在有相分离过程,并验证了其相分离的主要推动力是静电相互作用力,并提出了一种全新的促进蛋白相分离的正负电荷交替的静电作用模式~([1])。进一步通过细胞实验验证了LC在N2a细胞中通过相分离形成液滴,并最终从液滴状态转变为聚集状态,从而说明U1-70K在AD脑中聚集的过程,也表明U1-70K的相分离与AD的发病机制存在潜在关系。因此,研究U1-70K的聚集机制和相分离的调控以及两者的关系为AD的病理学研究和新药开发提供了新的思路。

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