金属抗肿瘤药物损伤DNA的应答蛋白质组学研究
【摘要】：以顺铂为代表的金属抗肿瘤药物与DNA形成交联或单功能复合物,导致DNA双螺旋结构扭曲,抑制DNA复制、转录,最终诱导细胞凋亡或坏死~1。为诠释肿瘤细胞如何应答金属药物对DNA的损伤,进而启动下游的信号转导,我们构建了一种磁性纳米亲和探针,从MCF-7肿瘤细胞中分离富集1,2-d(GpG)顺铂交联损伤DNA的应答蛋白质。结合nanoLC-MS/MS定性、定量分析,我们鉴定出169种与顺铂损伤DNA相互作用的蛋白质,包括29种特异性结合蛋白质。~(2,3)进一步地,我们应用建立的方法从顺铂敏感和顺铂耐药A549细胞的全蛋白质提取液中分离富集识别、结合顺铂交联损伤DNA的蛋白质,定量分析鉴定出177种DNA损伤应答蛋白质。其中67种蛋白质在顺铂敏感细胞和耐药细胞中表现出不同的应答灵敏度。应用生物信息学分析研究发现,差异响应蛋白质主要包括DNA损伤识别蛋白、DNA损伤修复蛋白、DNA翻译和基因表达调控蛋白以及细胞骨架蛋白。其中DNA损伤修复相关蛋白质在A549耐药细胞中高表达,而特异性顺铂损伤DAN结合蛋白HMGB1和细胞凋亡相关蛋白BCLF1(Bcl-2相关转录因子1)在耐药细胞中显著低表达。这些结果表明,顺铂损伤DNA一方面刺激、诱导DNA损伤修复蛋白质的高表达,另一方面导致细胞凋亡相关蛋白质的低表达。两种效应共同作用的结果可能是导致细胞获得性耐药性的主要原因之一。
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