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FTO与DNA损伤应答

刘维映  曹易懿  尤馨悦  奚晶  栾洋  
【摘要】:目的:脂肪含量和肥胖相关基因(Fat mass and obesity associated gene,FTO)作为RNA去甲基化酶,影响被修饰基因的表达,在肥胖以及肿瘤中起着重要的作用。DNA损伤应答在肿瘤发生发展中同样至关重要,但FTO是否参与调节DNA损伤应答及其机制相关研究较少,值得深入探讨。方法:使用不同DNA损伤修复机制的化合物(DNA交联剂、DNA双链断裂剂、烷化剂和嘌呤类似物)处理野生型与FTO敲除人淋巴瘤母细胞TK6细胞,通过比较染色体损伤、TK基因突变考察FTO缺失对DDR的影响。同时,通过RNA测序探索FTO在DDR中如何发挥作用,并用Western blotting (WB)与qRT PCR进行验证,探讨相关分子机制。结果:敲除FTO后,不同损伤修复机制化合物诱导的DNA损伤增加,表现为微核增多,TK基因突变升高,细胞凋亡增多以及G2/M期阻滞减少。RNA测序结果分析显示FTO敲除后抑制MAPK通路以及DNA损伤修复相关通路。WB和qRTPCR实验显示,FTO敲除抑制p38 MAPK磷酸化并降低DNA损伤修复相关通路相关基因(ERCC1、POLD3、RFC2)表达。qRTPCR实验显示,在TK6细胞中抑制p38 MAPK通路可降低ERCC1、POLD3、RFC2表达,提示FTO通过p38 MAPK通路引起DNA损伤修复相关基因表达变化。作为FTO作用底物,N6-甲基腺嘌呤对DNA损伤药物无应答,提示FTO参与的DNA损伤修复可能不依赖于N6-甲基腺嘌呤。结论:综上所述,本研究证明FTO与DNA损伤应答密切相关,p38 MAPK是其参与调控DNA损伤修复的主要通路。

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