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miRNA-192-5p的异常表达参与了N,N二甲基甲酰胺诱导的肝细胞凋亡

张珍  朱伟  刘子祺  刘叶  昌冲  江红梅  李若碧  肖勇梅  陈雯  胡前胜  王庆  
【摘要】:目的筛选DMF (N,N-二甲基甲酰胺)诱导肝细胞凋亡过程中差异表达的关键miRNA分子,并阐明其作用机制,为DMF职业中毒的诊断和治疗提供理论参考。方法HL-7702细胞,随机分为0,18.75,37.5,75,150mM浓度DMF剂量组进行48h染毒。流式细胞仪检测细胞凋亡率,蛋白免疫印迹法检测caspase 3蛋白的表达水平。提取0、75、150mMDMF剂量组的细胞总RNA进行高通量转录组测序,生物信息学分析筛选差异表达的miRNA、预测miRNA的下游作用靶点。qRT-PCR检测miRNA及其靶基因mRNA水平。双荧光素酶报告基因实验检测miRNA与下游靶基因的相互作用。30只7-8周龄的ICR雄性小鼠,随机分成0,500,1000ng/m3 3个剂量组进行28天静式吸入DMF染毒,6h/天。收集小鼠血液、尿液及组织样本,分别检测血生化指标、肝脏病理HE染色和TUNNEL染色等。结果DMF染毒后,HL-7702细胞凋亡率和Caspase 3蛋白剪切体的表达呈剂量依赖性升高。高通量测序结果显示DMF染毒后miR-192-5p的差异上调最为显著,并且与qRT-PCR实验结果一致。miR-192-5p过表达质粒和抑制剂分别能上调HL-7702细胞的凋亡水平和降低染毒条件下HL-7702的凋亡水平。生物信息学预测NOB1是miR-129-5p的下游靶基因,经细胞实验和动物验证NOB1在DMF染毒后表达下调,miR-129-5p抑制剂和过表达质粒可分别上调和下调NOB1的表达水平,miR-129-5p显著抑制NOB1 3'UTR区的荧光素酶活性。NOB1敲低和过表达分别增加细胞凋亡水平和减缓DMF诱导的凋亡。染毒小鼠病理学检测和血生化指标显示显著的肝损伤改变。染毒小鼠中miR-192-5p与NOB1的表达水平与体外细胞染毒结果一致。结论DMF通过上调miR-192-5p从而抑制NOB1表达继而促进细胞凋亡来诱导肝毒性。该工作在miRNA水平上提供了DMF诱导肝细胞凋亡的分子机制。

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