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石杉碱甲纳米药物透过血脑屏障的研究

张瑞华  李丽琴  石童  徐建富  陈学军  
【摘要】:【目的】对不同粒径石杉碱甲(HuperzineA,HupA)纳米药物透过血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)的情况进行评价,以了解纳米粒粒径对纳米药物透过BBB的影响,为中枢神经系统疾病治疗以及神经性毒剂中毒中枢症状控制的新型制剂研究提供参考。【方法】以聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体材料,采用乳化溶剂挥发法,制备了平均粒径为46.4 nm和208.5 nm的石杉碱甲纳米药物(HupA-PLGA-NPs)。原代培养的星形胶质细胞(As)与永生化小鼠脑微血管内皮细胞bEnd.3采用非接触式共培养构成体外BBB模型,通过细胞形态学观察及免疫荧光鉴定、4 h试漏实验、TEER测定和荧光素钠的通透性等功能性评价,证实体外构建BBB模型具有BBB功能时,以表观渗透系数(Apparent permeability coefficient,Papp)作为评价指标,对平均粒径为46.4 nm和208.5 nm的HupA-PLGA-NPs透过BBB的能力进行评价。采用SPSS软件进行组间统计学分析。【结果】As与bEnd.3细胞非接触式共培养构建的体外BBB模型显示了较强的限制通透能力,空白对照组限制通透的能力远远低于BBB模型组。30 min时,Millicell小室中加入10μg/mL和2μg/mL荧光素钠的通透系数Papp分别为(1.30±0.23)×10~(-5)cm/s和(0.84±0.15)×10~(-5)cm/s,而未加细胞的空白对照组的Papp为(8.28±1.12)×10~(-5)cm/s。与空白对照组相比,BBB模型组荧光素钠的透过率大大降低,具有统计学差异(P0.01)。在30 min时,荧光素钠透过BBB的Papp基本处于最大。结果表明bEnd.3细胞与As共培养构建的体外BBB模型,具有BBB的生物学特征,可以用于评价药物及载药系统透过BBB的效果。30 min时,平均粒径为46.4 nm和208.5 nm的HupA-PLGA-NPs的Papp分别为(2.26±0.28)×10~(-5)cm/s和(1.17±0.13)×10~(-5)cm/s,粒径为46.4 nm HupA-PLGA-NPs的Papp明显大于粒径为208.5 nm HupA-PLGA-NPs的Papp,其值的大小约为前者的2倍,表明46.4 nm较208.5 nm的HupA-PLGA-NPs的透过BBB的能力要强。【结论】纳米粒粒径对石杉碱甲纳米药物透过BBB的能力具有显著影响,可依据不同粒径纳米药物的透过BBB的能力,进行针对性设计,提高或者降低药物的脑靶向性,为有目的地开发新型纳米给药系统提供技术基础,在新型脑靶向纳米药物设计方面具有重要意义和指导价值。

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