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分枝杆菌噬菌体D29的急性吸入毒性试验

杨文慧  胡凌飞  王洁  温占波  李娜  李劲松  
【摘要】:目的观察结核病治疗候选生物制剂——分枝杆菌噬菌体D29的急性吸人毒性,以评价其吸入给药安全性。方法实验根据受试品类型分为3组,分别为药物组(噬菌体D29制剂),溶媒对照组(7H9培养液)、阴性对照组(蒸馏水)。实验动物共采用42只Wistar大鼠、42只Hartley豚鼠,随机分入以上3组,每组大鼠与豚鼠各14只,雌雄各半。动物吸入给药时将同组动物按种属、性别均匀装入动物口鼻气溶胶暴露装置的暴露主腔上、中、下三层暴露筒中。动物装载完毕后将20 ml受试品作为发生液加入DV40气溶胶发生器中,其中药物组发生液中噬菌体D29浓度为1×10~8PFU·ml~(-1),之后调节装置输送气流流量至10 L·min~(-1)、排气气流流量50 L·min~(-1),开始发生相应受试品气溶胶颗粒。各组动物依次在装置内动式吸入人工发生的受试品气溶胶1 h。药物组吸入给药过程当中用AGI-30液体冲击式采样器对暴露主腔内噬菌体D29气溶胶颗粒进行采集,之后通过双层平皿培养计数法检测噬菌体D29气溶胶浓度。吸入给药结束后各组动物连续观察14 d,记录动物的死亡情况以及临床症状,于d 0和d 14测量动物体质量,计算体重增长值。于d 14对所有存活动物采集血液样本进行血细胞检测,之后进行大体解剖,着重观察呼吸道、肺的病变情况,同时观察肝、脾、肾的脏器病变情况,称量肺湿重,计算肺器重量指数。大体解剖如观察到器官的病变,则进一步进行组织病理切片检查。结果豚鼠与大鼠一次连续1 h吸入噬菌体D29气溶胶浓度为126 000 PFU·m~(-3)。各组动物14 d内未见明显中毒症状,动物一般活动情况无明显异常,动物死亡率为0和14 d后大体解剖各脏器均未见明显病变。药物组、溶媒对照组、阴性对照组豚鼠、大鼠d 14体重增长值、肺脏器重量指数、WBC、RBC、HGB、PLT、LYM检测结果经统计分析均无明显差异。结论在本实验条件下,未测出大鼠与豚鼠急性吸入噬菌体D29制剂的LC_(50)(LC_(50)126 000 PFU·m~(-3)),未观察到动物的明显病理学变化,表明分枝杆菌噬菌体D29制剂吸入给药具有较高安全性。

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