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毒代动力学研究在新药开发中的的意义

郑维义  陈拯民  张雪峰  张江全  姚全胜  
【摘要】:随着新药研究的深入,不少待选化合物(包括小分子和大分子)因为安全性问题在研发过程中被淘汰。因此只有对新化合物进行了充分的临床前安全性评价,才可能考虑药物是否可进入临床试验。而毒代动力学研究已经成为新药安全性评价中毒理学研究的重要手段之一。毒代动力学研究通常伴随毒性试验进行,包括测定血浆(全血或血清)中原型化合物和(或)代谢物的浓度时程变化。测定血浆(或全血或血清)AUC,C_(max)和C(time)是毒代动力学研究中评价药物暴露水平最常用的参数。通常以非血浆蛋白结合(游离型)的药物浓度来评价暴露。毒代动力学数据可以从毒性研究的全部动物获得,也可从代表性的组或卫星组,或从单独设计的研究中获得。全身暴露可用来评价动物对受试物的负荷量,有助于解释动物种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。暴露程度可用原型化合物或其代谢物的血浆(血清或全血)浓度或AUC表示。某些情况下,可设计测定注射部位或靶器官(组织)中的药物浓度。在进行动物毒性研究时,为使动物毒性研究的不同剂量能达到相应的暴露,应考虑人体治疗剂量(预期的或已采用的)的整体暴露和剂量依赖性,考虑受试物的药效学(定性或定量的)可能存在的种属差异性。毒代动力学研究中确定达到何种暴露程度来监测或进行特征的研究至关重要,应警惕引起非线性且剂量相关的动力学改变。毒代动力学资料信息可用于种属间的毒性比较,这优于简单以剂量/体重(或体表面积)进行的比较。国际上普遍已把毒代动力学研究作为常规毒理学研究的重要组成部分,ICI-制定了相应的试验研究技术指导原则。国外在新药非临床研究各阶段,包括急性毒性试验、长期毒性试验研究、生殖毒性试验、安全药理试验、致癌性试验,都会考虑结合毒代动力学研究,这有助于降低临床试验安全性风险,有助于缩短药物研发周期。我国在新的药品注册管理办法中也明确提出"属注册分类1的新药,一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究"。本研究将分析在本机构进行的几个大分子和小分子待选药物在急性毒性试验、长期毒性试验、生殖毒性试验、安全药理试验中毒代动力学研究,用实例来阐述毒代动力学在毒理研究中的重要作用。

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