【摘要】：目的研究LT-Y008对环磷酰胺致大鼠骨髓损伤和辐射致小鼠骨髓损伤的保护作用及机制。方法 (1)LT-Y008对大鼠骨髓损伤的保护作用:SD大鼠,按体重随机分为正常组,模型组,阳性组,LT-Y008处理组(125,250和500μg·kg~(-1)),各组给药5 d后,再用环磷酰胺(CP,50 mg·kg~(-1))造模3 d。造模后d 5,d 10进行血液学和血液生化学检测,并进行组织学检查及骨髓细胞分类计数;卫星组动物分别在d-2(造模前2 d),d 1,d 3,d 5,d7,d 10,d 14,d 17进行血液学监测。(2)LT-Y008对小鼠骨髓损伤的保护作用:ICR小鼠,按体重随机分为正常组,模型组,阳性组,LT-Y008处理组(250,500和1000μg·kg~(-1)),各组给药3 d,接受6 Gy或7 Gy~(60)Co辐射造模。造模后d 3,d 14分别解剖1/2小鼠,取脏器称重,进行骨髓细胞分类计数;卫星组在造模后d 1,d 3,d 5,d 7,d 10,d 14,d 17进行血液学检测,每天观察小鼠存活情况并记录死亡时间。(3)LT-Y008的骨髓保护机制:检测血浆中SOD,TNFα和IL-1β水平;Western blotting法检测磷酸化P65和P50含量;EMSA法检测小鼠骨髓细胞内活化NF-κB与DNA结合的能力。结果 (1)大鼠实验:与正常组比,阳性组、模型组和500μg·kg~(-1)组体重均降低;阳性组和500μg·kg~(-1)组大鼠的WBC,HGB,#MONO,%MONO,%NEUT,#LYMPH,%RETIC,RBC,PLT等指标均显著升高,显示出一定骨髓保护作用;阳性组与处理组TBIL低于模型组;CP可导致大鼠胸腺和脾脏重量降低,阳性药和LT-Y008对胸腺有保护作用;500μg·kg~(-1)组与阳性组骨髓细胞增生。(2)小鼠实验:与正常组比,模型组体重降低,阳性组和处理组体重无显著变化,且其WBC,PLT,%NELUT,%MONO,%LYMPH,%RETIC比模型组高,且小鼠尾部红肿,提示可能有炎症;各组(除正常组外)胸腺、脾脏和肝脏重量显著降低,处理组比模型组略高;模型组和处理组骨髓细胞比正常组明显增多;与模型组相比,500μg·kg~(-1)组和阳性组存活时间延长,存活率显著增加。(3)机制研究:与正常组比,模型组MnSOD显著降低,阳性组和处理组水平升高;d 3时,模型组TNFα,IL-1β显著升高,阳性组和处理组水平显著减低,d 14时模型组降低,阳性组和处理组升高;模型组小鼠骨髓细胞磷酸化P65和P50明显升高,阳性组和处理组低于模型组;模型组活化NF-κB与DNA的结合能力升高,阳性组和处理组低于模型组。结论 LT-Y008对CP导致的大鼠和小鼠的骨髓损伤有一定保护作用,能拮保护CP对血液系统的损伤,延长小鼠生存时间。LT-Y008的骨髓保护作用可能与减轻机体氧化应激水平,提高MnSOD,提高对过度炎症反应的应急阈值,适度激活NF-κB通路有关,可提高机体对化疗和放疗后对骨髓损伤的保护作用。