利钠肽系统在慢性心力衰竭大鼠中的低反应性机制

【摘要】：正目的:利钠肽通过利尿利钠调节体液平衡,舒张血管,降低心脏后负荷;同时通过旁分泌/自分泌方式抑制心肌细胞肥大,减缓心室重构。利钠肽系统的激活是心力衰竭时心血管系统重要的代偿机制之一。但是,B型利钠肽(B-type natriuretic peptide,BNP)在临床使用过程中,肾脏、血管等器官对利钠肽存在低反应性;在大规模的临床试验中,rhBNP也未能增加心力衰竭患者的生存率。本研究拟在慢性心力衰竭大鼠的模型上研究利钠肽水平及心血管系统对利钠肽的反应性的变化及其相应的受体机制。方法:本研究通过结扎雄性SD大鼠左冠状动脉前降支致心肌梗死后饲养2个月,建立慢性心力衰竭大鼠模型。观察乙酰胆碱、BNP对该模型大鼠胸主动脉环的舒张作用,并测定非梗死区心肌、胸主动脉和肾脏中BNP受体(natriuretic peptideteceptor-A,NPR-A)、清除受体(natriuretic peptide teceptor-C,NPR-C)的表达以及细胞内第二信使(cGMP)的浓度。结果:结扎SD大鼠左冠状动脉前降支后,心肌梗死范围达42%±1%,左室功能明显低于假手术组大鼠并伴有血清中BNP浓度明显升高。乙酰胆碱和BNP对慢性心力衰竭大鼠胸主动脉环的舒张作用明显比假手术组大鼠降低;血管、心脏以及肾脏中NPR-A的表达下调,cGMP的含量明显降低,而利钠肽清除受体NPR-C的表达上调。结论:在慢性心力衰竭大鼠中,尽管循环中BNP代偿性地分泌增加,但是由于其受体下调以及清除过程的加快,使利钠肽系统不能充分发挥其代偿性的调节作用,这可能是利钠肽用于治疗失代偿慢性心力衰竭时低反应性的原因。